Die Bedeutung von CagA-spezifischen CD8+ T-Zellklonen zur Immunität gegen H. pylori

• Antragsteller: Professor Dr. Markus Gerhard
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Medizinische Mikrobiologie und Mykologie, Hygiene, Molekulare Infektionsbiologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 556014269

Die Infektion mit Helicobacter pylori verursacht bei großen Teilen der Weltbevölkerung eine chronische Gastritis. Das Bakterium ist für 90 % der mehr als 1 Million Fälle von Magenkrebs verantwortlich, was H. pylori zur führenden bakteriellen Ursache für krebsbedingte Todesfälle weltweit macht. Das karzinogene Potenzial von H. pylori wird v.a. durch den Virulenzfaktor Zytotoxin-assoziiertes Gen A (CagA) bestimmt, der in Epithelzellen injiziert wird, wo er onkogene Signalwege aktiviert. Zytotoxische CD8+ T-Zellen sind wichtig für die Kontrolle von intrazellulären Krankheitserregern und Krebs, wurden aber bei der Infektion mit dem extrazellulären Bakterium H. pylori nicht berücksichtigt. Wir haben kürzlich gezeigt, dass CagA-spezifische CD8+ T-Zellen eine wichtige Rolle bei der Bekämpfung von H. pylori während der frühen Infektionsphase bei Mäusen spielen, und unsere vorläufigen Daten bestätigen CagA-spezifische CD8+ T-Zell-Reaktionen beim Menschen. Dass zytotoxische T-Zellen eine extrazelluläre Infektionskrankheit kontrollieren, indem sie Epitope erkennen, die von einem intrazellulär translozierten onkogenen Protein stammen, ist ein neues Konzept in der CD8+ T-Zell-Immunität. In dem vorgeschlagenen Arbeitsprogramm wollen wir die Mechanismen genau beschreiben, wie die T-Zell-Rezeptoren (TCRs) von CD8+ T-Zellen CagA-abgeleitete Epitope auf CagA-infizierten Zellen erkennen, und ihr therapeutisches Potenzial bei der Bekämpfung von H. pylori-Infektionen und der Verhinderung der Entstehung von Magenkrebs bewerten. Unser Ziel ist es, Untersuchungen an Menschen und Mäusen gleichermaßen zu integrieren, um den klinischen Bezug zu erhalten, und interventionelle Experimente durchzuführen, die nur in Tiermodellen möglich sind. Zu den von uns angewandten Methoden gehören Hochleistungs-Multicolor-Durchflusszytometrie, Chipzytometrie und Einzelzell-RNA-Sequenzierung. Zunächst wollen wir die CD8+ T-Zell-Epitope innerhalb des CagA-Proteins definieren, die auf MHC-I-Molekülen von Epithelzellen präsentiert werden und CD8+ T-Zell-Antworten auslösen, und auch die TCRs identifizieren und charakterisieren, die diese Peptide erkennen. Mit diesen Informationen werden wir in der Lage sein, CagA-spezifische CD8+ T-Zell-Antworten auf Einzelzellebene bei Mäusen und Menschen zu untersuchen. Dies wird zu einem besseren Verständnis der Art und Weise führen, wie zirkulierende antigenspezifische T-Zellen in den Magen rekrutiert werden und wie sich gewebsresidente T-Gedächtniszellen im Zusammenhang mit H. pylori und im Schleimhautgewebe im Allgemeinen differenzieren. Darüber hinaus werden wir untersuchen, ob CagA-spezifische CD8+ T-Zellen in der Lage sind, CagA-infizierte Epithelzellen zu eliminieren und ob dies zur Bakterienkontrolle beiträgt. Wenn die Eliminierung von CagA-infizierten Epithelzellen bestätigt werden kann, hoffen wir, dies in Zukunft als neuen therapeutischen Ansatz zur Verhinderung einer H. pylori-Infektion und der Entstehung von Magenkrebs nutzen zu können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen