Die Rolle des CRF-R2 Signalling im lateralen Septum laktierender Mäuse bei der Regulierung sozialer Furchtextinktion

• Antragsteller: Rohit Menon, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Kognitive, systemische und Verhaltensneurobiologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 556014747

Soziale Interaktionen sind für die mentale und physische Gesundheit essentiell. Psychische Erkrankungen, wie soziale Angsterkrankungen (SAD), die mit intensiver Angst vor und Meidung von sozialen Kontakten einhergehen, sind daher besonders beeinträchtigend. Die verfügbaren Therapien für SAD-Patienten, meist eine Kombination aus Pharmakotherapie und kognitiver Verhaltenstherapie, sind jedoch unspezifisch und wenig effizient. Wir haben ein operantes Mausmodell der sozialen Furchtkonditionierung (social fear conditioning; SFC) etabliert, bei dem die Tiere während der Akquisition eine ausgeprägte Angst vor Artgenossen entwickeln. Das laterale Septum (LS) - eine Hirnregion, die Sozialverhalten und Stressantwort reguliert – ist für die soziale Angstextinktion zentral. Neben Oxytocin (OXT) -Rezeptoren (OXTR) sind im LS auch andere Neuropeptid-Rezeptoren exprimiert, z.B. die Rezeptoren des Corticotropin-Releasing-Faktor (CRF) -Systems (CRF-Rezeptor 1 (CRFR1) und 2 (CRFR2)). Pharmakologische Aktivierung des lokalen OXT-Systems verbessert die Extinktion der SFC-induzierten sozialen Angst. Insbesondere während der Laktation, einem Zustand erhöhter OXT-Aktivität, ist OXT im LS für die dramatisch reduzierte Angstexpression verantwortlich. CRFR2-exprimierende Neuronen des LS (LS-CRFR2) reagieren auf aversive Stimuli und regulieren Stress-induzierte Angst. Da die Laktation auch durch Anpassungen des CRF-System charakterisiert ist, möchte ich die Hypothese prüfen, wonach auch LS-CRFR2 in die geringe SFC-induzierte soziale Angst laktierender Tiere integriert sind. Unsere Pilotergebnisse zeigen, dass lokale Infusion des CRFR2-Liganden Urocortin 3 (UCN3) in männlichen Tieren die soziale Angstexpression vermindert. Mit diesem Projekt verfolge ich das Ziel, das LS-CRFR2 System in virginen und laktierenden Mäusen zu charakterisieren, bevor ich kausale Zusammenhänge zwischen der Aktivität dieses Systems mit der reduzierten Angstexpression während Laktation untersuche. Mittels RNAscope kann ich die präzise Lage der LS-CRFR2 und deren biochemische Eigenschaften identifizieren. Quantitative Real-Time PCR wird eingesetzt, um Veränderungen der CRFR2-Expression nach SFC-Akquisition und Extinktion zu untersuchen. Um den Ursprung der UCN3-Neuronen im LS zu identifizieren, werde ich retrograde Markierungen in UCN3-Cre-Mäusen nutzen, bevor ich die dynamischen Veränderungen dieser Inputs und der LS-CRFR2 Zielzellen während der Angstextinktion in laktierenden Tieren analysiere. Pharmakologische Manipulation der CRFR2 im LS sowie chemogenetische Hemmung bzw. Aktivierung der LS-CRFR2 sollen weiterhin Aufschluss über die Funktionalität des CRF/UCN3-Systems im LS des laktierenden Tiers im Kontext der sozialen Angstextinktion geben. Die Ergebnisse des Projektes werden die Rolle des CRFR2-Systems im LS generell für die erfolgreiche Angstextinktion und inbesondere für die reduzierte Furchtexpression in der Laktation neu beleuchten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen