Charakterisierung des Spektrums der pathophysiologischen Stressantwort für iRhom-ADAM17-abhängige Signalgebung in Haut und Ösophagusgeweben

• Antragsteller: Dr. Aaron Babendreyer; Dr. Stefan Düsterhöft
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 556125570

Das Gewebe der Haut und der Speiseröhre ist eine der ersten Verteidigungslinien unseres Körpers gegen Umweltstressoren. Daher ist es von größter Bedeutung, die Homöostase dieser lebenswichtigen Barrieren aufrechtzuerhalten. Barrierestörungen können verschiedene Erkrankungen wie Hyperkeratose, unkontrollierte Infektionen, Entzündungen und Krebs begünstigen. Es ist es daher unerlässlich, die zugrunde liegenden Prozesse aufzuklären. Unser Projekt konzentriert sich dabei auf den transmembranen iRhom-ADAM17-Komplex - ein Bindeglied zwischen intra- und extrazellulären Signalen und ein Schlüsselakteur bei der Umgestaltung der Zelloberfläche. Als Protease von membrangebundenen Proformen von Mediatoren wie TNF oder Amphiregulin orchestriert ADAM17 kritische Funktionen bei Entzündungen, Zellwachstum und Migration in verschiedenen Geweben, einschließlich der Haut und der Speiseröhre. iRhom ist in diesem Komplex ein wichtiger Regulator der Funktionen von ADAM17. Eine Mutation von iRhom2 verursacht beispielsweise Tylose mit Ösophaguskarzinom (TOC). Diese Erkrankung äußert sich durch Hyperkeratose und eine erhöhte Anfälligkeit für Karzinome des Ösophagus, was vermutlich auch auf eine erhöhte ADAM17-Aktivität zurückzuführen ist. Dennoch ist die Rolle des iRhom-ADAM17-Komplexes in der Haut und in der Speiseröhre noch nicht ausreichend erforscht. Unsere bisherigen Ergebnisse zeigen, dass der iRhom-ADAM17-Komplex sensitiv auf verschiedene Stressfaktoren wie entzündliche und mechanische Stressoren reagiert. Insbesondere mechanische Stressoren stellen für die Haut und die Speiseröhre einen wichtigen Stressor dar, der im Zusammenhang mit dem iRhom-ADAM17-Komplex bisher kaum untersucht wurde. Unser Projekt wird sich aber auch mit der Komplexität der verschiedenen Umweltstressoren beschäftigen, denen diese Gewebe permanent ausgesetzt sind. Dazu gehören neben mechanischen Kräften auch UV-Strahlung, Infektionen, Temperatur- und pH-Schwankungen. Kommt es durch diese Faktoren oder ihrer Kombination zu einer fehlerhaften Signalweiterleitung, kann dies zur Entstehung von Krankheiten führen. Unser Projekt zielt daher darauf ab, die zugrundeliegenden Mechanismen des iRhom-ADAM17-Komplexes in der Homöostase und in pathologischen Prozessen im Kontext dieses Stressor-Spektrums zu untersuchen. Dazu ist das Projekt in drei Teilprojekte unterteilt, die sich mit den molekularen Mechanismen und systemischen Konsequenzen des iRhom-ADAM17-Komplexes befassen. Der Einsatz eines breiten Spektrums aktueller Methoden, darunter Multiomics und KI-basierte Bioinformatik, sowie 3D-Zellkulturen und Hautäquivalenzmodelle mit primären Zellen, einschließlich Zellen von TOC-Patienten, versprechen umfassende neue Erkenntnisse. Unser Projekt wird nicht nur unser Verständnis der Funktion und Regulation des iRhom-ADAM17-Komplexes in Haut und Speiseröhre erweitern, sondern könnte auch innovative therapeutische Ansätze für iRhom-ADAM17-abhängige Pathologien wie chronische Entzündungen und Krebs eröffnen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen