Die Rolle von Sphingosin-1-phosphat und das therapeutische Potenzials seines Signalwegs bei der Entstehung des hämolytisch-urämischen Syndroms

• Antragstellerin: Professorin Sina Maren Coldewey, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Anästhesiologie ; Nephrologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 556179277

Das hämolytisch-urämische Syndrom (HUS) kann als eine lebensbedrohliche Komplikation nach einer Infektion mit Shiga-Toxin (Stx)-produzierenden enterohämorrhagischen Escherichia coli auftreten. Es ist klinisch definiert als ein Symptomtrias aus mikroangiopathischer hämolytischer Anämie, Thrombozytopenie und akutem Nierenversagen. Ein Hauptmerkmal des HUS ist die Schädigung des Nierenendothels. Da die molekularen Mechanismen der Pathogenese und des Krankheitsverlaufs nicht vollständig geklärt sind, beschränkt sich die Therapie des HUS derzeit auf eine unterstützende Behandlung. Die Stx-vermittelte Schädigung der mikrovaskulären Endothelzellen, die zur Dysfunktion der Endothelbarriere führt, wird als primäres und der Pathologie des HUS zugrundeliegendes Ereignis betrachtet. Das bioaktive Lipid Sphingosin-1-phosphat (S1P) ist ein wichtiger Regulator physiologischer und pathophysiologischer Prozesse, darunter die Aufrechterhaltung der Endothelbarriere und die Steuerung der Zellfunktionen in zahlreichen Organen. Es gibt zunehmend Hinweise, dass eine gestörte S1P-Homöostase zur Entwicklung von Erkrankungen beiträgt, die mit einer unzureichenden Immunantwort und/oder einer Störung der Endothelbarriere einhergehen. Angesichts der Vielzahl zellulärer Prozesse, an denen S1P beteiligt ist, stellen die S1P-Rezeptor-Signalwege einen vielversprechenden Ansatz für die Entwicklung neuer therapeutischer Strategien dar. Tatsächlich werden S1P-Rezeptor-Agonisten, die unterschiedliche S1P-Rezeptor-Signalwege ansteuern, bereits pharmakologisch zur Behandlung bestimmter Krankheiten verwendet. Die regulierende Funktion von S1P erfolgt durch die Bindung an fünf verschiedene S1P-Rezeptoren. Aufgrund dieser Kenntnisse und unserer eigenen vorläufigen Ergebnisse stellen wir die Hypothese auf, dass die S1P-Signalachse eine zentrale Rolle für die Aufrechterhaltung der endothelialen Barrierefunktion und -integrität beim HUS spielt. Um unsere Hypothese zu überprüfen und das therapeutische Potenzial der Modulation der S1P-Signalachse bewerten zu können, werden wir zuerst die Stx-induzierte Dysfunktion der Endothelbarriere in vitro und die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen mit Schwerpunkt auf der S1P-Signalübertragung untersuchen. Zweitens bestimmen wir die therapeutische Wirkung von S1P und S1P-Rezeptor-Agonisten auf die Stx-induzierte Dysfunktion der Endothelbarriere und involvierte molekulare Mechanismen. Abschließend werden wir die Wirkung der, auf Grundlage vielversprechender In vitro-Ergebnisse ausgewählter, S1P-Rezeptor-Agonisten in einem gut etablierten Mausmodell des HUS analysieren und ihr therapeutisches Potenzial einschätzen. Das vorgeschlagene Projekt wird wesentlich zur weiteren Aufklärung der Pathophysiologie des HUS beitragen und dazu dienen, die S1P-Signalachse als potenzielles therapeutisches Ziel zu evaluieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen