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Projekt
Regulierung der neuronalen Proteostase durch die Keimbahn
Antragstellerinnen / Antragsteller
Hyun Ju Lee, Ph.D.; Professor Dr. David Vilchez
Fachliche Zuordnung
Zellbiologie
Förderung
Förderung seit 2025
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 531902955
Fehlgefaltete und aggregierte Proteine beeinträchtigen die zelluläre Integrität und führen zu einem Verlust der Zellfunktion und Lebensfähigkeit. Die Anhäufung von Proteinaggregaten in Nervenzellen ist ein Kennzeichen altersbedingter Krankheiten wie Huntington, Parkinson, Alzheimer und amyotrophe Lateralsklerose (ALS). Das späte Auftreten und die Heterogenität der Aggregate deuten darauf hin, dass diese neurodegenerativen Krankheiten mit konvergierenden zellulären Veränderungen während des Alterns zusammenhängen. Sowohl postmitotische Zellen, als auch Neurone verlieren mit zunehmendem Alter die Kontrolle über das Gleichgewicht der Proteostase: weitgehend abweichende Veränderungen der Proteininteraktionen, ein Funktionsverlust der Proteinabbaumaschinen und eine allgemeine Herabregulierung der Chaperone treten in somatischen Zellen mit der Zeit häufig auf. Neben den intrazellulären Veränderungen deutet alles darauf hin, dass die Proteostase während des Alterns auch durch nicht-autonome Kommunikation zwischen den Geweben reguliert wird. Daher ist das Verständnis nicht-autonomer Zellmechanismen, die die neuronale Proteostase modulieren, von entscheidender Bedeutung, um die Zusammenhänge zwischen Alterung und neurodegenerativen Erkrankungen zu verstehen. Unser übergeordnetes Ziel in diesem Projekt ist es, nicht-autonome Zellmechanismen zu definieren, die von der Keimbahn reguliert werden, und ihre potenzielle Anwendung bei krankheitsbedingter Neurodegeneration zu untersuchen. In früheren Arbeiten haben wir gezeigt, dass das Herbeiführen von Proteostasis-Defiziten in der Keimbahn junger Individueneine pathologische Aggregation von Huntington- und ALS-bezogenen Proteinen in den Neuronen von C. elegans auslöst. Die Auswirkungen des Alterns auf die Keimbahnproteostase und die Frage, ob dieses Gewebe die pathologische Proteinaggregation in distalen Geweben mit dem Alter reguliert, sind jedoch noch unbekannt. In Ziel 1 werden wir altersbedingte Veränderungen in der intrazellulären Proteostase von Keimbahnzellen bestimmen und diese Veränderungen modulieren, um Proteinaggregation in neuronalen Zellen zu verhindern. Wir haben festgestellt, dass Kälte die Alterung der Keimbahn verzögert und dass dieser Prozess die somatische Fitness fördert. Kürzlich haben wir festgestellt, dass Kälte auch die krankheitsbedingte Proteinaggregation in somatischen Geweben verhindert. In Ziel 2 werden wir definieren, wie die Signale und somatischen Veränderungen, die durch eine kälteinduzierte Keimbahnverjüngung ausgelöst werden, die Proteinaggregation in Neuronen verhindern. Anschließend werden wir diese Mechanismen in Wurm-und menschlichen Zellmodellen bei normalen Temperaturen nachahmen, um ihr Potenzial zur Verhinderung krankheitsbedingter Proteinaggregation zu bewerten. Zusammengenommen kann unser Forschungsvorschlag nicht-autonome Zellwege definieren, die von der Keimbahn reguliert werden und Auswirkungen auf die Behandlung von Krankheiten haben.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
