Untersuchung der Rolle von CD8+ geweberesidenten T-Gedächtniszellen für die Antitumor-Immunantwort

• Antragstellerin: Philippa Meiser
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 556373788

Krebs ist weltweit eine der häufigsten Todesursachen, und obwohl Immuntherapien, die zur Behandlung eines Tumors das patienteneigene Immunsystem nutzen, in einigen Fällen Erfolge zeigen, sprechen viele Patienten auf diese Art der Therapie nicht an. CD8+ T-Zellen spielen für die Antitumor-Immunantwort eine wichtige Rolle und sind daher die Zielzellen einiger immuntherapeutischer Ansätze. Die CD8+ T-Zell-Population im Tumormikromilieu (TMM) ist allerdings äußerst heterogen und es ist unklar, welchen Beitrag die unterschiedlichen CD8+ T-Zell-Subpopulationen zum Erfolg einer Immuntherapie leisten. Eine CD8+ T-Zell-Subpopulation, die in vielen Krebsarten mit einem verbesserten Überleben der Patienten und einem erhöhten Ansprechen auf Immuntherapien assoziiert ist, ist die Population der CD8+ geweberesidenten T-Gedächtniszellen (engl. tissue-resident memory T cells; TRM). TRM unterscheiden sich in ihrem Phänotyp und ihrer Funktion von anderen CD8+ T-Zell-Subpopulationen wie den zirkulierenden T-Gedächtniszellen oder den T-Effektorzellen. Es ist bereits bekannt, dass TRM eine wesentliche Rolle in der Antwort gegen Sekundärinfektionen spielen. Der Beitrag von TRM zur Antitumor-Immunantwort ist dagegen noch nicht hinreichend erforscht. Daher zielt das beantragte Projekt darauf ab, die Mechanismen aufzudecken, die der Entstehung und der Funktion von TRM in Tumoren zugrunde liegen. Dafür sollen sowohl ein murines Modell für Brustkrebs als auch Proben humaner Brustkrebspatienten mittels konfokaler Mikroskopie und räumlicher Transkriptomik (engl. spatial transciptomics) analysiert werden, um die raumzeitlichen Dynamiken und zellulären Nachbarschaften intratumoraler TRM zu erforschen. Zell-Zell-Interaktionen zwischen TRM und anderen Immunzellen im TMM, wie beispielsweise dendritische Zellen und CD4+ T-Zellen, sollen untersucht werden. Die Konsequenzen eines Verlustes dieser Interaktionen für die Funktion der TRM und die Antitumor-Immunantwort sollen mithilfe von transgenen Mausmodellen ermittelt werden. Durch einen Vergleich der Lokalisierung und Interaktionen von TRM mit anderen CD8+ T-Zell-Subpopulationen im Tumorgewebe soll das Projekt aufklären, inwiefern einzelne CD8+ T-Zell-Subpopulationen den Verlauf der Antitumor-Immunantwort beeinflussen. Auf diese Weise soll in diesem Projekt eine umfassende Übersicht über die intratumoralen Nischen von TRM in Brustkrebstumoren generiert werden. Die Ergebnisse des Projekts können nicht nur unser Verständnis davon verbessern, wie TRM das Überleben von Krebspatienten und den Erfolg von Immuntherapien fördern, sondern auch mögliche Ansätze für neue Therapien aufdecken, die darauf abzielen, die Funktion von TRM während der Antitumor-Immunantwort zu unterstützen.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Australien
• Gastgeberin: Dr. Laura Mackay