Site-spezifische Genbearbeitung der Laktatdehydrogenase mit funktionalisierten Zellmembranvesikeln

• Antragsteller: Dr. Morteza Hasanzadeh Kafshgari
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Stoffwechselphysiologie, Biochemie und Genetik der Mikroorganismen
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 556461968

Immunotherapie-Alternativen zur ineffizienten Chemotherapie haben vielversprechendes Potenzial gezeigt, um die therapeutischen Herausforderungen schlecht durchbluteter "kalter" Tumoren zu überwinden. Allerdings konnte die Immuntherapie bisher bei Patienten mit heterogenen Glioblastom multiforme (GBM)-Tumoren aufgrund biologischer Beschränkungen und der Fähigkeit von Krebszellen, sich an eine Vielzahl von Rettungs- und Überlebensmechanismen anzupassen, noch nicht signifikant genutzt werden. Die hochmodernen genetischen Bearbeitungsansätze haben dieses Problem angegangen, indem sie metabolische Mechanismen wie den Warburg-Effekt unterdrücken, der durch die gezielte Anwendung von lactate dehydrogenase Knockout-CRISPR-Komplexen in das Tumormikroumfeld erfolgt. Dennoch funktionieren aktuelle genetische Lieferungssysteme durch virale Transfektion nicht effizient für viele biomedizinische Anwendungen und es fehl ihnen an Präzision, um spezifische Krebszellen in komplexen Mikroumgebungen zu erreichen. Um diese Mängel zu überwinden, werden wir biomimetische Zellmembranvesikel (CMVs) mit verschiedenen physikochemischen Eigenschaften und Funktionalitäten in Größenordnungen größer als andere Nanoträger formulieren. Die homologe Ausrichtung eignet sich gut, um die gezielte Anhäufung der funktionalen CMVs im Tumormikroumfeld zu verbessern, garantiert jedoch nicht die Translokation über die Blut-Hirn-Schranke (BHS) und das Erreichen der Zielkrebszellen. Die Verbesserung homotyper CMVs durch die Konjugation des Rabiesvirus-Glykoproteins (RVG29) BHS-penetrierenden Peptids wird stattfinden, um die gezielte Anhäufungsrate zu erhöhen und eine substantielle Translokation über die BHS zu erleichtern. Die präzisionsgetriebene Leistung der therapeutisch beladenen funktionalen homotypen CMVs, die biologische Beschränkungen beherrschen, wird in verschiedenen Kultur-, Mikrofluidik- und Tiermodellen durch Hochdurchsatz-Screening-Assays überprüft, um Sicherheit, Funktionalität, Spezifität und zelluläre Reaktionen zu untersuchen. Dieser Forschungsplan wird eine hochmoderne biomedizinische Ingenieurtechnologie etablieren, um den Weg für die (prä-)klinische Übertragung der Genedition im Kampf gegen solide maligne Tumoren zu ebnen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen