Einfluss der duktulären Reaktion auf den Krankheitsverlauf cholestatischer Lebererkrankungen bei Kindern

• Antragsteller: Professor Dr. Philip Clemens Reinhard Bufler; Dr. Adrien Guillot
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 556479455

Lebererkrankungen umfassen ein breites Spektrum an genetischen, infektiösen, metabolischen und intoxikationsbedingten Ursachen. Ein zentrales Merkmal fast aller chronischen Lebererkrankungen ist der kontinuierliche Funktionsverlust der Hepatozyten in Kombination mit einer Veränderung der Architektur und des Mikroumfelds proliferierender Galleepithelien, der sogenannten duktulären Reaktion. Diese funktionellen und histologischen Eigenschaften chronischer Lebererkrankungen werden aktuell als unabhängige Phänomene und damit die duktuläre Reaktion als ein Epiphänomen angesehen. Die duktuläre Reaktion beschreibt die Proliferation unreifer Galleepithelien, die von lokaler Immunzellinfiltration und Fibrose begleitet wird. Neueste Erkenntnisse deuten darauf hin, dass sich duktuläre Zellen direkt aus chronisch geschädigten Cholangiozyten oder Hepatozyten entwickeln können. Somit repräsentiert die duktuläre Reaktion eine übergreifende zelluläre Antwort der Leber auf chronische Schädigung, die unabhängig von hepatischen Vorläuferzellen ist. Die spezifische Bedeutung der duktulären Reaktion für verschiedene Leberkrankheiten ist allerdings noch nicht vollständig erforscht. Wir postulieren, dass der Ursprung der duktulären Zellen zwischen den Krankheitsentitäten variiert und den Krankheitsverlauf bestimmt, z. B. den Verlust von Hepatozytenfunktionen, Entzündungen und Fibrogenese. Im Rahmen dieses Projekts wollen wir die funktionelle Relevanz der duktulären Reaktion bei prototypischen pädiatrischen Lebererkrankungen mit unterschiedlichen histologischen Spezifitäten untersuchen, nämlich Gallengangsatresie, Alagille-Syndrom, zystische Fibrose und primär sklerosierende Cholangitis. Ziel ist es, neue therapeutische Ansätze für die Behandlung chronischer Lebererkrankungen zu finden, indem die Mechanismen aufgeklärt werden, die von duktulären Zellen angetriebenen werden und sowohl an der physiologischen als auch pathologischen Reaktion der Leber auf Cholestase beteiligt sind.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen