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Projekt
Mechanismen der Proteostaseregulation im Organismus nach genotoxischem Stress
Antragsteller
Professor Dr. Björn Schumacher
Fachliche Zuordnung
Zellbiologie
Förderung
Förderung seit 2025
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 531902955
Die Proteostase ist für das Funktionieren eines Organismus unerlässlich. Der Verlust der Proteostase während des Alterns wurde zunehmend mit der altersabhängigen Anhäufung von DNA-Schäden verbunden. DNA-Schäden werden ständig durch endogene und exogene genotoxische Einflüsse hervorgerufen und erfordern hocheffektive DNA-Reparaturmechanismen. Defekte in der Nukleotid-Exzisionsreparatur (NER) können zu progeroiden Syndromen führen, die durch ein beschleunigtes Altern und altersabhängige Krankheiten gekennzeichnet sind, die bereits im Kindesalter auftreten. Auf der Grundlage unserer veröffentlichten und vorläufigen Daten stellen wir die Hypothese auf, dass die Proteostase eine wichtige Rolle bei den pathologischen Folgen von DNA-Schäden im Organismus spielt. Unser übergeordnetes Ziel ist es daher, besser zu verstehen, wie sich die DNA-Schadensreaktion auf das Netzwerk der Proteostase-Mechanismen im Organismus auswirkt. In unserer früheren Arbeit entdeckten wir die Keimbahn-DNA-Schaden-induzierte systemische Stressresistenz (GDISR), die durch die systemische Aktivierung des Ubiquitin-Proteasom-Systems (UPS) vermittelt wird. In unserer jüngsten Arbeit haben wir neuronale Signalmechanismen identifiziert, die das UPS des Organismus und die Reaktion auf ungefaltete Proteine im endoplasmatischen Retikulum (UPRER) regulieren, um toxische Proteinaggregationen zu vermindern. Wir konnten ferner zeigen, dass neuronale Acetylcholin (ACh)-Signalübertragung die systemische UPS- und UPRER-Aktivierung vermittelt. In unseren vorläufigen Ergebnissen fanden wir heraus, dass ACh-Signale auch eine systemische Reaktion auf neuronale DNA-Schäden vermitteln. Darüber hinaus haben unsere Daten den Transkriptionsfaktor HLH-30 als Regulator der UPS bei der DNA-Schadensreaktion identifiziert. Wir haben herausgefunden, dass HLH-30 für das Überleben des Organismus bei anhaltenden DNA-Schäden notwendig ist. Hier bauen wir auf unseren kürzlich veröffentlichten und unveröffentlichten Arbeiten auf, um festzustellen, wie die DNA Schadensantwort die systemische Proteostase reguliert. Insbesondere wollen wir das C. elegans System als experimentelles Modell verwenden, um zu untersuchen, wie die systemische Proteostase durch neuronale ACh-Signale reguliert wird. Wir werden drei spezifische Ziele verfolgen, um (Ziel 1) zu definieren, wie die ACh-Signalisierung die systemische Aktivität des Proteostase-Netzwerks nach DNA-Schäden reguliert, (Ziel 2) zu untersuchen, wie HLH-30 die ACh-vermittelten Effekte auf die Proteostase des Organismus reguliert und vor den Folgen anhaltender DNA-Schäden schützt, und (Ziel 3) die phänotypischen Folgen der ACh-gesteuerten Proteostase zu identifizieren. Die somit gewonnenen Erkenntnisse der systemischen Proteostaseregulatoren wird unser Verständnis der Gesundheit des Organismus angesichts der Anhäufung von DNA-Schäden während des Alterns erweitern und neue Einblicke in die progeroiden Pathologien bei Patienten mit DNA-Reparaturdefiziten geben.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
