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Projekt
Zell-nicht-autonome Regulation der Proteostase in Podozyten der Niere
Antragsteller
Professor Dr. Thomas Benzing
Fachliche Zuordnung
Zellbiologie
Förderung
Förderung seit 2025
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 531902955
Die Nieren sind die zentralen Organe zum Erhalt der Homöostase des Organismus. Ihre Funktion hängt von der Filtration enorm großer Mengen von Flüssigkeit aus dem Blutplasma ab, um potenzielle Toxine aus dem intrazellulären Stoffwechsel und dem gastrointestinalen mikrobiellen Stoffwechsel zu entfernen, während gleichzeitig der Salz-, Wasser- und Säure-Basen-Haushalt aufrechterhalten wird (Benzing, Salant (2021) N Engl J Med 384, 1437-1446). Etwa eine Million Filtrationseinheiten in den Nieren, sogenannte Glomeruli, produzieren bei gesunden Erwachsenen täglich 180 Liter Filtrat aus dem Plasma, wobei nur sehr geringe Mengen an Plasmaproteinen in den Urin gelangen. Die essentiellen Zellen für diese enorme Filtrationskapazität sind Podozyten, hoch differenzierte, postmitotische Epithelzellen. Blutdruck und massive Flüssigkeitsfiltration setzen die Podozyten enormen physikalischen Kräften aus. Podozyten können sich nicht teilen und besitzen somit eine limitierte Fähigkeit zur Regeneration. Sie müssen ein gesundes Proteom für die Lebensdauer des Organismus aufrechterhalten. Die Erhaltung und dynamische Regulation eines balancierten funktionellen Proteoms im Podozyten sind entscheidend für die Aufrechterhaltung der Nierengesundheit. Störungen in proteosomaler Degradation von Podozytenproteinen ist beteiligt an vielfältigen Nierenerkrankungen. Darüber hinaus trägt die deregulierte Autophagie dieser hoch autophagischen Zellen zur diabetischen Nierenerkrankung bei. Während zellautonome Proteostase-Mechanismen intensiv untersucht wurden, ist wenig über die zell-nicht-autonome Proteostase-Kontrolle bekannt, insbesondere darüber, wie das Immunsystem die Podozyten-Proteostase verändern kann, um Krankheiten zu verursachen. Jüngste experimentelle und klinische Daten zeigen, dass Immunzellen das Proteom von Podozyten beeinflussen können ohne mit Podozyten direkt zu interagieren. Mediatoren von Immunzellen können eine deregulierte Podozyten-Autophagie verursachen und die Ubiquitylierung und den Abbau von Podozyten-Proteinkomplexen verändern. Autoantikörper gegen Schlitzmembranproteine des Podozyten induzieren die Nephrin-Phosphorylierung, Internalisierung und die Degradation des mechanosensorischen Schlitzmembran-Proteinkomplexes mit massiven zytoskeletalen Veränderungen. Im vorliegenden Antrag nutzen wir die Expertise und Technologien der Forschergruppe, um die zell-nicht-autonome Kontrolle der Podozyten-Proteostase bei immunvermittelter Podozytenerkrankung zu studieren und eine besondere Rolle für UBR4- und HUWE1-Ubiquitylierungskomplexe zu analysieren und so die Rolle der Proteostase beim Erhalt des funktionellen Podozyten zu verstehen.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
