Entschlüsselung von Inflammaging und Seneszenz in einem neuen multifaktoriellen Glaukommodell

• Antragstellerin: Dr. Sabrina Reinehr
• Fachliche Zuordnung: Augenheilkunde
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 556862523

Das multifaktorielle Glaukom ist eine der häufigsten Erblindungsursachen weltweit und definiert als Verlust von retinalen Ganglienzellen (RGZ) und ihrer Axone. Die genauen Pathomechanismen sind bisher unvollständig geklärt. Neben dem erhöhtem Augeninnendruck scheint auch eine veränderte Immunantwort beteiligt zu sein. Daher wurden im Erstantrag zwei verschiedene Glaukommodelle kombiniert, um ein neues multifaktorielles Modell zu schaffen. Sechs Wochen alte Wildtyp- (WT+ONA) und Connective Tissue Growth Factor-Mäuse (CTGF+ONA), ein genetisches okuläres Hypertensionsmodell, wurden mit ONA (Sehnervenantigen) immunisiert. Wildtyp- (WT) und CTGF-Kontrollen (CTGF) erhielten Natriumchlorid. Wir detektieren einen signifikanten RGZ-Verlust bei WT+ONA, CTGF und CTGF+ONA-Mäusen im Vergleich zur Kontrolle. Der Zellverlust war in den CTGF+ONA-Mäusen stärker als in der CTGF-Gruppe. Die CTGF+ONA-Sehnerven wiesen eine starke Demyelinisierung und Inflammation auf. Damit wurde im Erstantrag erfolgreich ein neues multifaktorielles Glaukommodell etabliert. Das Glaukom ist auch eine altersbedingte Erkrankung, ein Faktor, der derzeit in Tiermodellen nicht abgebildet wird. Ein Verständnis von Seneszenz und Inflammaging ist wichtig, um die Entstehung, das Fortschreiten und die damit verbundenen pathophysiologischen Veränderungen beim Glaukom zu verstehen. Aufbauend auf den Ergebnissen des Erstantrags werden wir im Folgeantrag daher (1) Glaukomschäden mit altersassoziierten degenerativen Prozessen vergleichen. Dazu wird in verschiedenen Glaukommodellen, einschließlich dem neuen multifaktoriellen Modell, die RGZ- und Sehnervendegeneration im Vergleich zu gesunden, aber alten Mäusen untersucht. Mit optischer Kohärenztomographie und Immunhistologie erforschen wir Retinadicke, Morphologie, RGZ und Sehnervenfasern. Seneszenz- und Inflammationsmarker werden durch Histologie, Western Blot und mitochondriale Funktionalitätsassays analysiert. (2) Zweitens wird die Auswirkung einer Glaukom- und Seneszenzkombination auf eine mögliche Beschleunigung von Neurodegeneration und Inflammation untersucht. Verschiedene Modelle werden verglichen, die Effekte auf RGZ und Sehnerven untersucht und Inflammation mittels LUMINEX analysiert. Die Prüfung der mitochondrialen Funktion erfolgt durch extrazelluläre Flussassays. Vergleichende Analysen der durch Glaukom und fortgeschrittenes Alter verursachten Veränderungen des retinalen Proteoms werden ausgeführt und interessante Proteine mittels Immunhistologie und Western Blot validiert. (3) Interleukin-1ß (IL-1ß) ist ein wichtiges inflammatorisches Zytokin, daher wird im dritten Projetteil analysiert, ob die intravitreale Injektion eines IL-1ß-Inhibitors Glaukomschäden im CTGF+ONA+Seneszenzmodell verhindern kann. Ziel ist die Entschlüsselung der komplexen Beziehung zwischen Glaukom, Alterung, Neurodegeneration und Inflammation. Die Ergebnisse bieten vielversprechende Einblicke in potenzielle therapeutische Ziele und Mechanismen zur Glaukombekämpfung.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen