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Projekt
Chaperonvermittelte Redoxkontrolle in der Regulation organismischer Proteostase
Antragstellerin
Professorin Dr. Kathrin Ulrich
Fachliche Zuordnung
Biochemie
Zellbiologie
Zellbiologie
Förderung
Förderung seit 2025
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 531902955
Wenn Organismen altern, verschlechtern sich in einzelnen Zellen, Geweben und Organen die Mechanismen, die für die Proteinqualitätskontrolle und Zellantwort auf Proteinentfaltungsstress verantwortlich sind. Dies trägt zur Akkumulation abnormaler Proteine und zur Enstehung von Krankheiten bei. Darüber hinaus nimmt die antioxidative Abwehr ab, weshalb es zum Anstieg an reaktiven Sauerstoffspezien kommt. Dieses Ungleichgewicht führt zu unspezifischer Proteinoxidation, was die Aggregation von Proteinen bewirken kann und das Auftreten und Fortschreiten neurodegenerativer Erkrankungen wie Alzheimer, Huntington und Parkinson fördert. Ein gestörtes Redox-Gleichgewicht wirkt sich auch direkt auf zelluläre ATP-Level aus, die bei oxidativem Stress abnehmen. Somit ist die Funktion ATP-abhängiger Systeme, einschließlich Chaperone und Proteasen, die für die Rückfaltung oder den Abbau fehlgefalteter und geschädigter Proteine verantwortlich sind, vermindert. Unter diesen Bedingungen aktivieren Zellen ATP-unabhängige Chaperone, die fehl- und ungefaltete Proteine binden, um weitreichende Proteinaggregation zu verhindern. Wir konnten zeigen, dass die Thioloxidation des hochkonservierten, dualfunktionalen Proteins ASNA-1 (Get3 in Hefe) einen Wechsel von der ATP-abhängigen Targeting-Funktion für C-terminal verankerte Membranproteine hin zu einem ATP-unabhängigen Chaperon induziert. In dieser neuen Rolle bindet ASNA-1 ungefaltete Proteinintermediate und erleichtert deren Rückfaltung oder Abbau. Präliminäre Arbeiten in C. elegans deuten darauf hin, dass diese Funktion für den Erhalt der Proteostase und des Redox-Gleichgewichts entscheidend ist, um gesundes Altern zu fördern. Um die gewebespezifische Funktion und Zell nicht-autonome Effekte von ASNA-1 besser zu verstehen, werden wir die Expressionslevel in Geweben wie Darm, Muskeln und Neuronen manipulieren und Motilität, Lebensdauer und Stressresistenz während des Alterns und bei proteotoxischem Stress untersuchen. Mittels biochemischer Assays werden wir den funktionalen Wechsel zum molekularen Chaperon analysieren und die Auswirkungen einer gut charakterisierten, targeting-defizienten Mutante von ASNA-1 testen. Durch quantitative Proteomik analysieren wir die Aggregation von Proteinen nach gewebespezifischer Deletion von ASNA-1 und testen mit genetisch kodierten Fluoreszenzsensoren die Veränderungen im Redox-Gleichgewicht und Auswirkungen auf die Proteostase. Wir werden die Interaktion von ASNA-1 mit konservierten Signalwegen, die zur Verlängerung der Lebensdauer führen, erforschen und die potenzielle Rolle von ASNA-1 als redox-regulierter Cargo-Rezeptor für Proteine, die durch Autophagie und/oder Sekretion in C. elegans und HeLa-Zellen eliminiert werden, untersuchen. Unser Ziel ist es, die redoxsensitive Funktion von ASNA-1 bei der Zell nicht-autonomen Regulation der Proteostase und Redox-Homöostase zum Erhalt eines funktionalen Proteoms bei Umwelteinflüssen, Alterung und altersbedingten Krankheiten zu definieren.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
