Entwicklung gezielter Störungen zur Förderung der Evolution in Richtung einer höheren Arzneimittelempfindlichkeit

• Antragstellerin: Dr. Francesca Macaluso
• Fachliche Zuordnung: Medizinische Mikrobiologie und Mykologie, Hygiene, Molekulare Infektionsbiologie ; Biophysik
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 556950884

Die Zunahme bakterieller Resistenzen gegen Antibiotika ist ein großes Problem für das Gesundheitssystem und erfordert neue Strategien, um der Zunahme von Resistenzmechanismen entgegenzuwirken. Die Wirksamkeit von Antibiotika wird häufig anhand von Dosis-Wirkungs-Kurven gemessen, die beschreiben, wie sich das Bakterienwachstum als Funktion der Antibiotikakonzentration ändert. Die Steilheit der Dosis-Wirkungs-Kurve variiert erheblich zwischen verschiedenen Antibiotika und kann in seltenen Fällen eine ungewöhnliche nicht-monotone Form annehmen. Dies ist der Fall bei Trimethoprim (TMP), einem Antibiotikum, das die Folsäuresynthese hemmt. Wenn das Bakterienwachstum durch nicht-antibiotische Störungen wie Nährstoffmangel oder Proteinüberproduktion beeinträchtigt wird, verringert sich die Wirksamkeit von TMP. Wenn das Wachstum durch einen noch stärkeren Nährstoffmangel extrem beeinträchtigt wird, wird die Zugabe von TMP paradoxerweise vorteilhaft und rettet das Bakterienwachstum teilweise, was zu der ungewöhnlichen nicht-monotonen Form der Dosis-Wirkungs-Kurve führt. Die Identifizierung von Wachstumsbedingungen, unter denen Antibiotika das Bakterienwachstum erleichtern, könnte die Entwicklung von Evolutionsfallen, bei denen Bakterien gezwungen werden, die Aufnahme oder Aktivität von Antibiotika zu erhöhen, anstatt sie zu verringern, ermöglichen. Unser Ziel ist es, systematisch nicht-antibiotische Störungen, die das Wachstum stark beeinträchtigen, zu identifizieren und zu untersuchen, ob die Zugabe einer breiten Palette verschiedener Antibiotika unter solchen ungünstigen Wachstumsbedingungen für das Bakterienwachstum von Vorteil sein kann. Nach der Validierung solcher paradoxen Szenarien werden wir Evolutionsexperimente in Gegenwart der nicht-antibiotischen Störung zusammen mit dem Antibiotikum durchführen. Schließlich werden wir die entwickelten Bakterien charakterisieren und testen, ob sie eine höhere Antibiotikaempfindlichkeit entwickeln und durch welche molekularen Mechanismen. Solche Evolutionsstrategien, die darauf abzielen, die Empfindlichkeit gegenüber Antibiotika zu erhöhen, anstatt sie zu verringern, könnten die Grundlage für neue therapeutische Ansätze bilden, die den Anstieg der Antibiotikaresistenz verlangsamen oder resistente Bakterien sogar wieder sensibilisieren können.

• DFG-Verfahren: WBP Stelle