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Projekt
Interorganische Kommunikation zur Regulierung der stress-induzierten Produktion von Exopheren in Muskelzellen
Antragstellerinnen / Antragsteller
Professorin Dr. Elke Deuerling, Ph.D.; Martin Gamerdinger, Ph.D.
Fachliche Zuordnung
Biochemie
Zellbiologie
Zellbiologie
Förderung
Förderung seit 2025
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 531902955
Die Aufrechterhaltung der Proteinhomöostase (Proteostase) in Zellen ist für das Überleben aller Organismen von grundlegender Bedeutung. Werden geschädigte und fehlgefaltete Proteine nicht repariert oder eliminiert, kann dies zur Bildung toxischer Proteinaggregate führen, die die Funktion und Lebensfähigkeit der Zellen beeinträchtigen. Solche proteotoxischen Stressbedingungen gelten als Hauptursache für mehrere verheerende menschliche Krankheiten, die als Proteinopathien bekannt sind, wie z. B. die Alzheimer- oder Parkinson-Krankheit. Bei diesen Krankheiten scheinen sich selbst vermehrende Amyloid-Aggregate von einer Zelle zur anderen zu übertragen, was zu einer Ausbreitung des proteotoxischen Stresszustands im gesamten Gewebe führt. Ein möglicher Haupttransportweg, der die Ausbreitung von Proteinaggregaten verursacht, wurde kürzlich identifiziert. Einzelne langlebige Zellen wie Neuronen und Muskelzellen scheiden zelluläre Abfälle, einschließlich Amyloid-Aggregate, in riesigen Vesikeln, den Exopheren, aus. Diese Vesikel werden dann von nahe gelegenen phagozytischen Zellen verdaut. Während dieser Mechanismus es einzelnen Zellen ermöglicht, mit übermäßigem Stress fertig zu werden, der ihre intrazelluläre Proteostasekapazität überfordert, könnte er sich nachteilig auf die Proteostase des Organismus auswirken, wenn die proteotoxischen Abfallvesikel nicht schnell von Phagozyten beseitigt werden. Um eine Ausbreitung proteotoxischer Partikel zu verhindern, ist daher eine interzelluläre Kommunikation erforderlich, die die Produktion von Exopheren mit ihrer Beseitigung in entfernten Zellen synchronisiert. Wir haben vor kurzem einen solchen interzellulären Kommunikationsweg in dem Modellorganismus Caenorhabditis elegans entdeckt. In diesem Organismus scheint die Exophergenese in einzelnen Zellen nicht nur durch ein intrinsisches aktivierendes Stresssignal, sondern auch durch ein extrinsisches inaktivierendes Signal reguliert zu werden, wenn die Proteostasekapazität in den umgebenden Gewebezellen unzureichend ist. Die molekulare Grundlage dieser interzellulären Kommunikation ist derzeit noch unklar. Ein tieferer Einblick in die Mechanismen, die die Produktion und Eliminierung von Exopheren kontrollieren, könnte einen großen Einfluss auf das Verständnis der Ausbreitung von proteotoxischen Stressbedingungen bei menschlichen Proteinopathien haben. Die Identifizierung extrazellulärer Signalmoleküle, die die Exophergenese steuern, könnte sogar zu neuen therapeutischen Ansätzen für Proteinaggregationserkrankungen führen. Daher werden wir die interzellulären Kommunikationswege, die die Exopher-Produktion in einzelnen Zellen und ihre Eliminierung in entfernten Fresszellen steuern, systematisch in vivo am Modellsystem C. elegans untersuchen.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
