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Projekt
Zell nicht-autonome Veränderungen der neuronalen Proteostase während der Neurodegeneration
Antragstellerin
Professorin Irina Dudanova, Ph.D.
Fachliche Zuordnung
Zellbiologie
Förderung
Förderung seit 2025
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 531902955
Beeinträchtigung der Proteinhomöostase (Proteostase) führt zur Ansammlung und Ablagerung von Proteinaggregaten und spielt bei der Pathogenese von neurodegenerativen Erkrankungen eine entscheidende Rolle. Dabei bilden sich die Aggregate ursprünglich nur in einer begrenzten Population von Nervenzellen und breiten sich anschließend im Gehirn aus. Es ist jedoch unbekannt, wie die Bildung der Proteinaggregate in den am frühesten betroffenen Neuronen die Proteostase der Nachbarzellen und den synaptischen Partnerzellen beeinflusst. Darüber hinaus sind Gliazellen an der Ausbreitung der pathologischen Aggregate beteiligt, wobei ihr Beitrag zu den Veränderungen der neuronalen Proteostase noch nicht ausreichend erforscht ist. Im aktuellen Projekt werden wir diesen Fragen mithilfe neuronaler Kulturmodelle, sowie einer von meiner Arbeitsgruppe generierten Proteostase-Reportermaus nachgehen. Erstens werden wir kompartmentalisierte Microfluid-Kammern verwenden, um die genauen Mechanismen der Zell nicht-autonomen Proteostaseveränderungen in Nervenzellen zu entziffern. Zweitens werden wir induzierbare Tauopathie-Mausmodelle einsetzen, um mutantes Tau-Protein in definierten Populationen von Neuronen oder Glia zu exprimieren und die Zell nicht-autonome Wirkung auf die Proteostase von benachbarten bzw. synaptisch verbundenen Neuronen mittels Proteostase-Reporter zu analysieren. Um die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen der interzellulären Proteostase-Kommunikation aufzudecken, werden wir zunächst die Rolle von zwei bekannten Proteinen analysieren, die an der Ausbreitung von Tau-Pathologie beteiligt sind. Darüber hinaus werden Proteomik-Analysen der Gehirnregionen durchgeführt, die von Zell nicht-autonomen Proteostaseveränderungen betroffen sind. Die identifizierten Signalwege werden anschließend in primären Neuronen, sowie in aus humanen induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSCs) hergestellten Neuron-Glia Co-Kulturen von Patienten mit familiären Tau-Mutationen validiert. Zusammengenommen werden diese Studien unser Verständnis der Proteostase-Mechanismen während der Neurodegeneration vertiefen und den Weg zu neuen diagnostischen und therapeutischen Strategien ebnen, die der Ausbreitung von Aggregaten im Gehirn vorbeugen könnten.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
