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Projekt
Die Rolle der Kommunikation zwischen den Organen beim Ausgleich der Proteostase und der mitochondrialen Funktion
Antragstellerin
Professorin Dr. Aleksandra Trifunovic
Fachliche Zuordnung
Zellbiologie
Biochemie
Biochemie
Förderung
Förderung seit 2025
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 531902955
Um die Ansammlung fehlgefalteter Proteine zu kontrollieren, aktivieren Zellen kompartimentspezifische Qualitätskontrollwege, die die Aufrechterhaltung der Proteostase und den Zelltod koordinieren. Die mitochondriale Stressreaktion (MSR) wird eingeleitet, wenn die Biogenese der Atmungskette gestört oder die mitochondriale Proteostase beeinträchtigt ist. MSR ist durch eine transkriptionelle Aktivierung gekennzeichnet, die der integrierten Stressreaktion (ISR) ähnelt, worauf die Hochregulierung der mitochondrialen ungefalteten Proteinreaktion (UPRmt) folgt, die nur in den späten Stadien der MSR auftritt. Jüngste Erkenntnisse haben gezeigt, dass mitochondriale Störungen in einzelnen Geweben zu zellautonomen, systemischen Stoffwechselveränderungen führen können, die möglicherweise durch die Zytokine Fibroblastenwachstumsfaktor 21 (FGF21) und Wachstumsdifferenzierungsfaktor 15 (GDF15) ausgelöst werden, die als Reaktion auf mitochondriale Dysfunktion freigesetzt werden. Unsere jüngsten Erkenntnisse haben gezeigt, dass herzspezifisches FGF21 eine zell-nicht-autonome Wirkung auf periphere Gewebe ausübt, die zelltyp- und dosisabhängig ist. Darüber hinaus deuten unsere unveröffentlichten Daten auf eine signifikante Wechselwirkung zwischen braunen und weißen Adipozyten hin, die die proteostatische Fitness sogar in dem Gewebe beeinflusst, das nicht direkt von mitochondrialer Dysfunktion betroffen ist. Zusammen bilden diese Erkenntnisse die Grundlage unseres Projekts, das darauf abzielt, zell-nicht-autonome Regulationsmechanismen zu identifizieren, die die Proteostase mit beeinträchtigter mitochondrialer Funktion durch interorganische Kommunikation koordinieren. Wir werden unsere neu entwickelten zellspezifischen Mausmodelle mit gestörter mitochondrialer Proteostase in Kombination mit FGF21- und GDF15-Mitokinmangel nutzen, um diese Mechanismen zu erforschen.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
