Aufdeckung der molekularen Grundlagen des Aufbaus von Säugetierkörpern

• Antragstellerin: Aydan Bulut-Karslioglu, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsbiologie ; Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 557054700

Alle Säugetiere folgen in den ersten Lebenstagen demselben Bauplan. In den Tagen nach der Befruchtung der Eizelle vermehren sich die Zellen, beginnen sich auf verschiedene Zellschicksale festzulegen und bilden erkennbare Körperachsen in einem Prozess, der Gastrulation genannt wird. Das Scheitern der Einnistung und der Gastrulation ist der häufigste Grund für den Verlust einer Schwangerschaft bei Säugetieren, und die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen sind nach wie vor kaum verstanden. Die Zellen des sich entwickelnden Embryos stehen sowohl mit dem mütterlichen Gewebe als auch untereinander in Kontakt. Die Stoffwechsel-, Signal- und mechanischen Signale, die Zellen von ihrer unmittelbaren Mikroumgebung erhalten, formen Entwicklungsprogramme Hand in Hand mit intrinsischen genetischen Signalen. Die Verfügbarkeit von Sauerstoff ist ein solcher Parameter, der die allgemeine Fitness des Embryos und seine Entwicklungsprogramme beeinflusst. Obwohl die frühe Entwicklung fast ausschließlich unter Hypoxie stattfindet, werden Embryonen und Stammzellen in Ex-vivo-Kulturen meist unter Umgebungssauerstoff gezüchtet, was sich auf den zellulären Energiestoffwechsel, die Genexpression und die Differenzierungsprogramme auswirkt. In den letzten zehn Jahren wurden stammzellbasierte Modelle von Embryonen und Geweben entwickelt, um Entwicklungsvorgänge genauer zu untersuchen. Diese Modelle bieten einzigartige Möglichkeiten, da sie Entwicklungsprozesse rekapitulieren, in großer Zahl erzeugt werden können, verschiedene Störungen und zeitaufgelöste Studien ermöglichen. Die erkennbaren Einschränkungen von Gastrulationsmodellen verhindern jedoch eine vollständige Rekapitulation des Embryos in den entsprechenden Stadien. Wir haben Hypoxie und eine neue zelluläre Assemblierungsstrategie verwendet, um ein neues stammzellbasiertes Embryomodell zu erzeugen, das die Kopf-Schwanz-Entwicklung des frühen Mausembryos erfolgreich rekapituliert. Dieses Modell, APassembloids, enthält stadiengerechte vordere neurale Gewebe, die frühen Gehirnzellen ähneln, sowie alle hinteren Gewebe, die Gastruloide/TLSs ohne weiteres enthalten. Dieser Antrag nutzt dieses neue Modell, um eine wichtige Frage zu beantworten, die nur unter diesen kontrollierten Bedingungen beantwortet werden kann: Wie beeinflusst Hypoxie die Gehirnentwicklung? Welches sind die molekularen Mechanismen und insbesondere die epigenetischen und metabolischen Faktoren, die die Hypoxie-Reaktion in die Differenzierungsprogramme integrieren? Wir werden modernste Metabolomik und Genomik einsetzen, um neue molekulare Mechanismen zu identifizieren, die Hypoxie in Genexpressionsprogramme einbinden, die die Wahl des Zellschicksals steuern. Diese neuen Perspektiven werden nicht nur die Differenzierungsprogramme beleuchten, sondern auch eine neue Perspektive für das Verständnis angeborener Krankheiten bieten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen