Rollen von angeborenen und Gedächtnis-NK-Zellantworten bei der Viruselimination und Pathogenese des schweren Dengue bei Kindern.

• Antragsteller: Dr. Lennart Hermanussen
• Fachliche Zuordnung: Klinische Infektiologie und Tropenmedizin
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 557106817

Das Dengue-Virus (DENV) infiziert mit dramatisch steigender Inzidenz weltweit etwa 400 Millionen Menschen jährlich. Die meisten infizierten Personen sind asymptomatisch oder zeigen nur milde Symptome, 5 % aber entwickeln einen schweren Verlauf (severe dengue, SD), der potenziell tödlich sein kann. SD ist eine führende Todesursache in einigen asiatischen und lateinamerikanischen Ländern, insbesondere bei Kindern, die häufiger als Erwachsene SD entwickeln und höhere Hospitalisierungs- und Sterblichkeitsraten aufweisen. Eine frühere Exposition gegenüber einem der vier DENV-Serotypen, die bei einer sekundären Infektion mit einem anderen Serotypen eine antikörperabhängige Verstärkung (ADE) auslöst, gilt als ein bedeutender Risikofaktor für SD. Das Verständnis anderer Determinanten von SD ist begrenzt, aufgrund der regelhaft genutzten Gesamtprobentests und in-vivo DENV-Modellen, die die humane Immunantwort nur unzureichend abbilden können. Daher bleibt die Frage unbeantwortet, warum Kinder eher zu SD fortschreiten als Erwachsene. Um diese Herausforderungen zu überwinden, hat das Einav-Labor einen integrierten, Einzelzell-System-Immunologie-Ansatz verwendet, um die Immunantworten bei SD- vs. Dengue-Patient:innen in Blutproben einer kolumbianischen Kohorte zu vergleichen. Eine dysregulierte NK-Zellantwort, die bei Kindern stärker ausgeprägt war als bei Erwachsenen, wurde als ein Schlüsselkriterium für den Progress zu SD identifiziert. Zusätzlich haben vorläufige Ergebnisse in PBMC-Proben von konvaleszenten Individuen Hinweise auf trainierte Immunität von NK-Zellen nach DENV-Infektion gegeben. NK-Zellen von BCG-Geimpften oder CMV-seropositiven Personen zeigen eine langanhaltende Aktivierung nach Restimulation. Es wird angenommen, dass epigenomische Umprogrammierung kurzlebigen Zellen ermöglicht, einen Gedächtnis-ähnlichen immunologischen Phänotypen zu erwerben. Es bleibt jedoch unbekannt, ob die trainierte Immunität ein allgemeineres Phänomen bei humanen viralen, insbesondere akuten Infektionen darstellt. Während trainierte Immunität in Tiermodellen einen Schutz vor einer erneuten Infektion gezeigt hat, ist allerdings unbekannt, ob sie auch eine Rolle in der Pathogenese spielt. Die Hauptziele dieses Projekts sind es, die globalen und DENV-spezifischen Funktionen von NK-Zell-Subtypen sowie Gedächtnis-NK-Zell-Antworten zu charakterisieren und ihre Rollen bei der viralen Clearance und der Pathogenese zu definieren. Dieses Projekt wird auch die Entwicklung eines 3D-Lymphgewebe-Organoidmodells zur Untersuchung der DENV-Pathogenese und der Immunantwort vorantreiben. Die Definition der Rezeptoren, die NK-Zell-vermittelte Pathogenese bewirken, könnte potenzielle Biomarker für das Fortschreiten zu SD und/oder Ziele für immunmodulatorische Strategien zur Prävention von SD aufdecken.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberin: Professorin Dr. Shirit Einav