Überwachung des Blutstroms durch Mastzellen: Schutz vor zirkulierenden Mikroorganismen, mikrobiellen Toxinen und tierischen Giften?

• Antragsteller: Professor Dr. Axel Roers
• Fachliche Zuordnung: Klinische Immunologie und Allergologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 557176285

Wir haben entdeckt, dass allergische Reaktionen auf im Blut zirkulierende Allergene von Mastzellen (MC) abhängen, die eng mit Blutgefäßen assoziiert sind und Proben des Gefäßinhalts nehmen. Physiologische Funktionen dieser Überwachung des Blutstroms sind jedoch unbekannt. Wir vermuten, dass perivaskuläre MC das Eindringen von I) Mikroorganismen, II) mikrobiellen Exotoxinen und III) tierischen Giften in die Zirkulation erkennen und gegen diese per-akuten Gefahren schützen. Unser neues Mausmodell, bei dem selektiv die MC kein Integrin ß1 (ITGB1) ausprägen, ermöglicht es, diese Hypothesen zu testen. In diesen Mäusen ist die Degranulation intakt, jedoch können MC nicht mit Blutgefäßen interagieren. Die Frage von MC-vermitteltem Schutz vor zirkulierenden Mikroorganismen wurde mit bisher verwendeten Modellen nicht abschließend geklärt. Wir werden bakterielle PAMPs oder Bakterien intravenös injizieren. Antimikrobielle Funktionen von MCs werden vermutlich nicht mit denen zirkulierender Neutrophiler, Monozyten oder des Komplementsystems überlappen. Wir postulieren, dass MC mit ihrer schnellen Reaktionsfähigkeit Alarmsignale geben, welche intravaskuläre Zellen oder das Komplementsystem auf die Begegnung mit dem Erreger vorbereiten. Wir werden den Einfluss intravaskulärer Injektionen von PAMPs oder Bakterien auf Leukozyten- und Thrombozytenzahlen, Zytokinspiegel, Komplementaktivierung, Koagulopathie, Transkriptome von Monozyten und Neutrophilen, bakterielle Clearance, sowie Körpertemperatur und Überleben quantifizieren. Wir werden sowohl einzelne als auch wiederholte Expositionen testen. Wir werden auch IgE-abhängigen Schutz nach epikutaner Sensibilisierung gegen die Bakterien untersuchen. MC-vermittelten Schutz gegen zirkulierende mikrobielle Exotoxine werden wir testen, indem wir zunächst prüfen, ob Toxine MC in vitro degranulieren und ob sie durch Komponenten des MC-Sekretoms abgebaut werden. Anschließend werden wir MC-abhängigen Schutz gegen intravenös injizierte Toxine analysieren. MC schützen in vivo vor tierischen Giften. Zirkulierendes Gift verursacht Multi-Organ-Schäden mit häufig tödlichem Ausgang. Ob perivaskuläre MC eine spezialisierte Rolle bei der Erkennung und Inaktivierung von zirkulierendem Gift spielen, ist unbekannt. Dies werden wir durch intravenöse Injektion von Giften in naiven und sensibilisierten Mäusen untersuchen. Die read-outs umfassen Körpertemperatur, Koagulopathie, Transaminasen und LDH, sowie Gefäßleckage. Abschließend werden wir die strukturelle Natur der MC-Gefäß-Assoziation mittels Elektronenmikroskopie untersuchen und funktionelle Wechselwirkungen der MCs mit Zellen der Gefäßwand klären. Die Identifizierung der Gefahren, die perivaskuläre MC detektieren, wird unser noch unvollständiges Verständnis der Rolle von MC im Immunsystem erheblich erweitern. Die Aufklärung von Mechanismen, mittels derer MC gegen diese Gefahren schützen, birgt großes Potenzial zur Entwicklung neuer prophylaktischer oder therapeutischer Strategien.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen