Bedeutung der Phosphodiesterase 2 und des endothelialen Hormons C-typ natriuretisches Peptid (CNP) für die Pathogenese und Therapie der Lungenfibrose

• Antragstellerinnen: Swati Dabral, Ph.D.; Professorin Dr. Michaela Kuhn
• Fachliche Zuordnung: Anatomie und Physiologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 557205516

Die idiopathische pulmonale Fibrose (IPF) ist eine progrediente interstitielle Lungenerkrankungen, welche die Lungenfunktion beeinträchtigt und lebensbedrohlich werden kann. Obwohl IPF als „selten“ gilt, leiden ca. drei Millionen Menschen weltweit unter dieser Erkrankung. Zudem gibt es viele weitere interstitielle (ILD) und entzündliche Lungenerkrankungen, die zu einer Lungenfibrose führen können. Aktuell stützt sich die Therapie der IPF auf die Inhibitoren der Tyrosin Kinase, Pirfenidon and Nintedanib, Medikamente die nicht spezifisch in die Mechanismen der Lungenfibrose eingreifen und zudem viele unerwünschte Wirkungen haben. Die Aufklärung der Mechanismen, welche zur Aktivierung bzw. Hemmung der Lungenfibroblasten führen, kann neue Zielstrukturen für Therapien darstellen. Unsere Untersuchungen an kultivierten humanen Lungenfibroblasten von Patienten mit IPF zeigten, dass das endotheliale Hormon „C-typ natriuretisches Peptid“ (CNP) über den Guanylyl Cyklase (GC)-B Rezeptor und dessen Signalträger cGMP deren Proliferation und Migration sowie ihre Transformation zu Kollagen-produzierenden Myofibroblasten hemmt. „In vivo“, im Lungengewebe von Patienten mit IPF sowie von Mäusen mit einer inflammatorischen Lungenfibrose, scheinen diese protektiven antifibrotischen Eigenschaften von CNP aber durch eine gesteigerte Expression und Aktivität der cGMP/cAMP-hydrolysierenden Phosphodiesterase (PDE) 2 und des CNP-abbauenden „clearance“ Rezeptors (NPR-C) abgeschwächt zu sein. Diese Veränderungen tragen möglicherweise zu der Progression der PF bei. Unser Ziel ist daher, die Bedeutung von PDE2 und NPR-C für die Pathogenese der PF zu klären. An kultivierten Lungenfibroblasten von IPF-Patienten und Kontrolldonoren wollen wir die Mechanismen der Induktion von PDE2 und NPR-C klären, sowie deren Einfluss auf die antifibrotischen Effekte des CNP/cGMP-Signalwegs. Wir gehen auch der Hypothese nach, dass die gesteigerte Expression der PDE2 die antifibrotischen Effekte von cAMP-regulierenden Hormonen wie Prostaglandin E2 schwächt. Um die mögliche schützende Bedeutung der Inhibition von PDE2 und NPR-C „in vivo“ darzustellen, generieren wir Fibroblasten-spezifische PDE2- sowie NPR-C-knockout Mausmodelle, die wir in dem Modell der Bleomycin-induzierten Lungenfibrose untersuchen wollen. Darüber hinaus werden wir die therapeutische Bedeutung der Stimulation des CNP/cGMP-Signalwegs durch pharmakologische Behandlung von Wildtyp- sowie knockout Mäusen mit einem neuen „long-acting“ CNP-Analogon untersuchen. Die besondere Pharmakokinetik dieses Peptids ermöglicht eine einmalige monatliche subkutane Gabe, ein Schema, welches prinzipiell auch bei Patienten mit PF realistisch wäre. Die Aufklärung der mechanistischen Rolle von PDE2 und NPR-C bei PF kann dazu beitragen, innovative neue Therapieansätze zu entwickeln, welche durch Hemmung dieser Moleküle die antifibrotischen Eigenschaften von endogenem oder exogen zugeführtem CNP unterstützen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen