Analyse klinischer Ereigniszeitdaten bei nichtproportionalen Hazardraten

• Antragstellerin: Professorin Dr. Kathrin Möllenhoff
• Fachliche Zuordnung: Epidemiologie und Medizinische Biometrie/Statistik ; Mathematik
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 557597093

In der Ereigniszeitanalyse gehören Kaplan-Meier-Kurven zur Schätzung von Überlebenswahrscheinlichkeiten sowie der Log-Rank-Test zum Vergleich zweier Gruppen zu den wichtigsten Werkzeugen. Um die Auswirkungen verschiedener Variablen auf das Überleben zu untersuchen, wird häufig das Cox-Modell verwendet. Dabei wird angenommen, dass die Hazardraten beider Gruppen proportional zueinander sind. Diese Annahme ist nicht nur für das Cox Modell von Bedeutung, sondern auch für den Log-Rank-Test, der bei einer Verletzung deutlich an Power verlieren kann. In vielen Fällen wird die Proportionalitätsannahme jedoch nicht getestet oder diese Methoden trotz offensichtlicher Verletzung gewählt, was zu ungenauen Ergebnissen führen kann. Als alternative Maße wurden unter anderem das durchschnittliche Hazard Ratio, der Mann-Whitney-Effekt und die mediane Überlebenszeit untersucht. Das RMST (restricted mean survival time) ist durch seine einfache klinische Interpretierbarkeit ebenfalls vielversprechend. Außerdem wurden alternative Tests wie gewichtete Log-Rank-Tests, Kombinationstests und RMST-basierte Tests vorgeschlagen. Das RMST kann sowohl nichtparametrisch als auch parametrisch berechnet werden. Parametrische Ansätze sind bisher allerdings selten und kaum implementiert, obwohl sie Vorteile wie die Möglichkeit zur Extrapolation und Vorhersage bieten. Daher ist ein wesentlicher Teil dieses Projekts, die Vorteile parametrischer Modelle und die Verwendung aussagekräftiger Schätzer für den Behandlungseffekt zu kombinieren, indem das RMST sowie die entsprechenden Konfidenzintervalle und statistischen Tests parametrisch hergeleitet werden. Liegen zusätzlich konkurrierende Risiken (competing risks) vor, so werden bei der Analyse häufig nichtparametrische oder semiparametrische Methoden verwendet, die davon ausgehen, dass risiko-spezifische Hazards proportional sind. Dies führt zu ähnlichen Problemen wie den bereits Genannten, sodass die parametrische Modellierung und das RMTL (restricted mean time lost) als Maß für den Behandlungseffekt als alternative Ansätze im Fokus des zweiten Teils dieses Projekts stehen. Mithilfe parametrischer Modelle wird das RMTL geschätzt, sowie Konfidenzintervalle und simultane Konfidenzbänder berechnet. Zudem wird ein statistischer Test für die Signifikanz des Behandlungseffekts hergeleitet, wobei sowohl klassische als auch Äquivalenz-/Nicht-Unterlegenheits-Fragestellungen berücksichtigt werden. Alle Methoden werden implementiert sowie in R-Paketen, geeigneten Repositories und zum Teil auch in R Shiny Apps veröffentlicht. Zudem ist die Durchführung einer großen Simulationsstudie, in der die neu hergeleiteten Methoden mit bestehenden Verfahren verglichen werden, vorgesehen, um Klinikern schlussendlich eine Hilfestellung für das je nach Situation bestgeeignetste Verfahren geben zu können. Ein zentraler Aspekt dieses Projekts ist schließlich die Anwendung der neu entwickelten Methoden auf Datensätze aus verschiedenen medizinischen Bereichen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen