Untersuchung der Biosynthese veresterter oxidierter Fettsäuren in Leukozyten und deren biologische Funktion

• Antragsteller: Professor Dr. Nils Helge Schebb; Professor Dr. Dieter Steinhilber
• Fachliche Zuordnung: Biochemie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 557734767

Bisher wurde angenommen, dass die Entzündungsauflösung mittels bestimmter – durch konsekutive Umsetzung mit 5-LO und 15-LO gebildete - mehrfach hydroxylierte PUFA vermittelt wird. Die Bildung, das Vorkommen und die Wirkung dieser Moleküle als Botenstoffe lassen sich allerdings nicht belegen. Einfach und zweifach hydroxylierte PUFA werden jedoch in relevanten Mengen in den Leukozyten gebildet. Der Hauptteil dieser LO-Produkte kommt - mit unklarer biologischer Funktion - verestert in den Phospholipiden der Zellmembranen vor. In dem Projekt verfolgen wir die Hypothese, dass veresterte durch LO gebildete Oxylipine, hydroxy-PUFA für die Regulation der Entzündungsauflösung wichtige Botenstoffe sind. Hierzu untersuchen wir detailliert die Bildung von veresterten hydroxy-PUFA in humanen primären Leukozyten. Neue Flüssigkeitschromatographie-hochauflösende Massenspektrometrie-Methoden werden entwickelt und angewendet, um die Oxylipin-enthaltenden Phospholipide gemeinsam mit unseren etablierten gerichteten quantitativen Oxylipin-Metabolomics-Techniken zu charakterisieren. Der Mechanismus der Bildung veresterter hydroxy-PUFA wird dann im Detail unter Einsatz stabil transfizierter Zelllinien mit Enzymen des Lands-Zyklus sowie der verschiedenen LOs, sowie durch Einsatz von isotopenmarkierten Fettsäuren/Oxylipinen untersucht. Letztlich charakterisieren wir den Einfluss von veresterten Oxylipinen auf die Makrophagenfunktion, u.a. auf Differenzierung, Zytokinausschüttung, NFkappaB- Signalweiterleitung und den respiratorischen Burst, sowie deren Konzentration in Proben von Patienten. Insgesamt wird das Projekt wesentlich zum besseren Verständnis beitragen, wie Lipidmediatoren die Entstehung und die Auflösung der Entzündung beeinflussen können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen