Untersuchung der klonalen Evolution und ihrer Dynamik im Neuroblastom

• Antragstellerin: Privatdozentin Dr. Carolina Rosswog
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 558002299

Neuroblastome entstehen aus Zellen des sympathischen Nervensystems und präsentieren sich mit höchst unterschiedlichen klinischen Verläufen, die von spontaner Regression bis hin zu fataler Progression trotz intensiver Therapie reichen. Neuroblastome weisen bei Diagnose typischerweise eine niedrige Mutationsfrequenz auf, zeigen aber zum Zeitpunkt eines Rezidivs häufig eine deutliche Zunahme an somatischen Mutationen. Inwieweit dies zur Entstehung von Rezidiven und Therapieresistenzen beiträgt, ist bislang unklar. Ziel dieses Projektes ist es, die Prinzipien der klonalen Evolution dieses Tumors durch die Untersuchung genomischer Veränderungen im Krankheitsverlauf aufzuklären. Dabei sollen Mechanismen aufgedeckt werden, die zur Krankheitsentstehung und zur Entwicklung von Therapieresistenzen und Rezidiven beitragen. Für unsere Untersuchungen steht uns eine einzigartige Kohorte von 151 longitudinalen Tumorproben von 58 Neuroblastom-Patienten zur Verfügung. Mittels Whole-Exome- und/oder Whole-Genome-Sequenzierung (WES, WGS) werden wir die Entwicklung onkogener Mutationen und struktureller Aberrationen unter Therapie und im Rezidiv nachvollziehen und Muster der klonalen Zusammensetzung und Diversifizierung der Tumoren über die Zeit untersuchen. Ergänzend werden wir RNA-Sequenzierungsdaten nutzen, um Veränderungen der Genexpressionsprofile im Zeitverlauf zu untersuchen. Komplexe strukturelle Veränderungen werden wir mittels Linked-Read-WGS analysieren. Des Weiteren werden wir Analysen mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung, Immunfluoreszenz und Immunhistochemie sowie bildgebender Massenzytometrie durchführen. Diese Untersuchungen werden es uns nicht nur ermöglichen, genomische Veränderungen und ihre molekularen Konsequenzen zu validieren, sondern auch die räumliche Zusammensetzung der Tumoren auf zellulärer Ebene im Verlauf der Erkrankung zu charakterisieren. Dabei werden wir die verschiedenen Zelltypen der Tumoren berücksichtigen und diese gezielt mit den identifizierten molekularen Veränderungen in Beziehung setzen. Durch die Integration dieser Daten streben wir ein tiefgehendes Verständnis der somatischen Veränderungen sowie der zellulären Heterogenität an. Von besonderer Bedeutung ist die abschließende Assoziation der molekularen Ergebnisse mit detaillierten klinischen Informationen, einschließlich der klinischen Risikofaktoren, der Behandlungsregime und der Überlebensdaten. Diese Analysen sind essentiell, um die klinische Relevanz der molekularen Veränderungen zu bewerten. Zusammenfassend möchten wir mit diesem Projekt die Prinzipien der klonalen Evolution des Neuroblastoms aufklären, um hierdurch Erkenntnisse zu den Mechanismen der Tumorprogression, Resistenzentwicklung und Rezidiv-Entstehung - speziell bei Hoch-Risiko Tumoren - zu gewinnen. Wir erwarten, dass unsere Untersuchungen dazu beitragen werden, neue therapeutische Strategien für diese aggressive Krebs-Erkrankung zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen