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Projekt
Untersuchung von Nierengewebstoxizität mittels integrativer multimodaler Methoden
Antragstellerinnen / Antragsteller
Professorin Dr. Julia Stingl; Professor Dr. Benjamin Vervaet, Ph.D.
Fachliche Zuordnung
Nephrologie
Förderung
Förderung seit 2025
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 445703531
Nephrotoxizität ist ein relativ häufiger Befund in Nierenbiopsien, aber es fehlen Marker, die auf den verursachenden Wirkstoff hinweisen. Trotz der Häufigkeit und Bedeutung von Nebenwirkungen vieler Arzneimittel auf die Nieren ist das Verständnis der Mechanismen der Nephrotoxizität begrenzt. In unseren bisherigen Arbeiten haben wir anhand von molekularen Gewebesignaturen in Tiermodellen eine Reverse-Toxikogenomik-Pipeline zur Identifizierung von Toxinen entwickelt. In pharmakoepidemiologischen Studien haben wir gezeigt, dass die Einnahme vieler Arzneimittel (Polypharmazie) in Verbindung mit eingeschränkter Nierenfunktion und dem Auftreten von schweren unerwünschten Arzneimitteln steht. Unsere Hypothese ist, dass die Integration von morphometrischen Daten und molekularen Expressionsprofilen, neue molekulare Entstehungsweisen von Nephrotoxizität aufdecken wird und so die Vorhersage von Nephrotoxizität verbessern wird. Wir kombinieren Expertise in der klinischen Pharmakologie und Pharmakoepidemiologie (Stingl) mit experimenteller Nephrologie und Umweltwissenschaften (Vervaet) sowie Methodik aus den anderen CRU-Projekten. In WP1 werden wir morphologische und molekulare Veränderungen im Tierversuch charakterisieren, die durch bekannte nephrotoxische Arzneimittel sowie Umweltstoffe ausgelöst wurden. Wir werden detaillierte histopathologische Untersuchungen, Pathomik (mit P4), Multiplex-Bildgebung, räumliche Transkriptomik (mit P2) und deren Integration (mit P8) einsetzen. In WP2 werden wir morphologische Ähnlichkeiten in Nierenbiopsien von Patienten mit medikamenten- und umwelttoxininduzierten Schädigungen untersuchen. Humanisierte In-vitro-Modelle, einschließlich Organoide (mit P1 und P10) werden mit Nephrotoxinen exponiert und auf molekulare Veränderungen untersucht. In WP3 werden wir computergestützte Modelle entwickeln, um nephrotoxische Substrate auf der Grundlage der morpho-molekularen Veränderungen in der Niere zu identifizieren. Wir verwenden toxikologische und pharmakologische Datenbanken, um die Ergebnisse aus molekularen Gewebeprofilen (mit P2) und morphometrischen Befunden (mit P4) mit Angriffspunkten von Medikamenten oder Toxinen zu vergleichen und potentiell nephrotoxische Substanzen zu identifizieren. In WP4 wird die Rolle von nephrotoxischen Arzneimitteln unter Real-World-Bedingungen untersucht, wobei die potentiell nephrotoxischen Arzneimittel bei Patienten mit Polypharmazie in Bezug auf die Nierenfunktion und auf Unerwünschte Arzneimittelwirkungen hin analysiert werden. Zusammenfassend wollen wir durch Integration von morphometrischen und molekularen Untersuchungen Panels von morpho-molekularen Markern entwickeln, die das nephrotoxische Potential von Arzneimitteln und Umweltgiften molekular anhand von Targets erfassen und bei der Entwicklung neuer Arzneimittel ein Screening auf Nephrotoxizität ermöglichen.
DFG-Verfahren
Klinische Forschungsgruppen
