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Projekt
Fortschrittliche ex vivo humane Nieren Erkrankungsmodelle mittels induzierter pluripotenter Stammzellen
Antragstellerinnen / Antragsteller
Professor Dr. Rafael Kramann; Professorin Dr.-Ing. Laura De Laporte
Fachliche Zuordnung
Nephrologie
Förderung
Förderung seit 2025
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 445703531
Chronische Nierenerkrankungen (CKD) betreffen mehr als 10% der Weltbevölkerung. Obwohl einige neue Therapien verfügbar sind, entwickeln viele Patienten das Endstadium einer Niereninsuffizienz (ESKD). Medikamente und Therapie-Targets, die in Mausmodellen und vereinfachten 2D Modellsystemen, die die humanen Erkrankungen nicht exakt widerspiegeln, entwickelt wurden, zeigen hohe Ausfallraten in klinischen Studien. Um dieses durch mangelnde Wirksamkeit und Nebenwirkungen verursachte Ausfallrisiko zu verringern, den Einsatz von Tieren zu reduzieren und die Arzneimittelforschung kosteneffizienter zu gestalten, werden gut charakterisierte 3D-Modelle benötigt, die die komplexe Pathophysiologie von Nierenerkrankungen nachahmen. Aus induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSC)-abgeleitete Nierenorganoide wurden weiterentwickelt, repräsentieren aber in erster Linie frühe Entwicklungsstadien der humanen Niere und sind aufgrund der vielen fehldifferenzierten Zelltypen schwer zu standarisieren. Daher wird ein besseres standarisier- und skalierbares System benötigt, das als Modell für die komplexen zellulären Interaktionen, die zu Nierenerkrankung führen, verwendet werden kann. In der ersten Förderperiode haben wir neuartige Werkzeuge für das Tissue-engineering und die Modellierung von Krankheiten für die Niere entwickelt und uns dabei auf adulte Zellen und Zelllinien sowie neuartige Biomaterialien und Bioprinting-Methoden fokussiert. Obwohl die Verwendung von primären Zellen bei bestimmten Nierenerkrankungen, z.B. der polyzystischen Nierenerkrankung, von Vorteil ist, sind komplexere Zellarchitekturen für eine exakte Modellierung der humanen Nieren erforderlich. Wir stellen daher die Hypothese auf, dass eine Kombination aus der Differenzierung von induzierten pluripotenten (iPSC) Stammzellen und Bioengineering Methoden es uns ermöglichen wird, humanes Nierengewebe in der Homöostase und bei Krankheiten genauer zu modellieren. In diesem Projekt werden wir das kombinierte Fachwissen einer Chemieingenieurin (DeLaporte) und eines Nierenarztes (Kramann) nutzen, um in Arbeitspaket (AP) 1 makroporöse Hydrogel-Systeme, zusammengesetzt aus Mikrogelen, zu entwickeln, die die kombinierte Expansion und Differenzierung von iPSC zu Nierengewebe innerhalb des Biomaterialkonstrukts ermöglichen. In AP2 werden wir verschiedene Entzündungsmodelle in diesem System testen und sie zusammen mit P2, P3 und P8 mit menschlichen Erkrankungen vergleichen, indem wir mittels Einzelzell- und räumliche OMICS Methoden Modelle identifizieren, die die menschliche Pathophysiologie weitgehend widerspiegeln. In AP3 werden wir die Standardisierung und den Durchsatz dieser Technologie durch Einsatz eines automatisierten Pipettier- und 3D-Bildgebungssystems erhöhen, um ein Screening von Wirkstoffen durchzuführen, die mittels computional Methoden identifiziert wurden und um letztendlich das Ziel zu verfolgen, neue Targets für die große und wachsende Patientenpopulation mit CKD zu validieren.
DFG-Verfahren
Klinische Forschungsgruppen
