Ein auf Hirnorganoiden basierendes maschinelles Lernverfahren für die Neupositionierung von Medikamenten bei mitochondrialen Erkrankungen

• Antragsteller: Professor Alessandro Prigione, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems ; Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 558189146

Der Komplex I ist die erste und größte Komponente der mitochondrialen Atmungskette, die für die Energieerzeugung in den Zellen verantwortlich ist. Sein Mangel ist die häufigste Ursache für mitochondriale Funktionsstörungen beim Menschen und wird mit häufigen Erkrankungen wie Diabetes und Parkinson in Verbindung gebracht. Insbesondere ist eine Störung von Komplex I die häufigste Ursache des Leigh-Syndroms, einer schweren und unheilbaren primären mitochondrialen Erkrankung, von der Kinder betroffen sind. Das Leigh-Syndrom ist gekennzeichnet durch psychomotorische Regression und Degeneration neuronaler Zellen, die in hohem Maße auf mitochondriale Energie angewiesen sind, insbesondere in den Strukturen der Basalganglien, wie dem Striatum. Unter den nukleären Genen, die das Leigh-Syndrom verursachen, ist das Komplex-I-Gen NDUFS4 besonders relevant, da Mäuse mit einer homozygoten Deletion von Ndufs4 das wichtigste Tiermodell für das Leigh-Syndrom darstellen. Das Aufkommen der zellulären Reprogrammierung ermöglichte die Entwicklung weiterer Krankheitsmodelle des Leigh-Syndroms durch von Patienten stammende induzierte pluripotente Stammzellen (iPSCs), die in Neuronen oder dreidimensionale Hirnorganoide differenziert wurden. Der Antragsteller Prigione hatte zuvor die Anwendung dieses Ansatzes im Zusammenhang mit Genen, die für das Leigh-Syndrom verantwortlich sind und sich im Komplex IV und V befinden, demonstriert. Diese Untersuchungen ermöglichten die Durchführung eines Wirkstoffscreenings zur Ermittlung potenzieller Behandlungsstrategien. Die Durchführung solcher Screenings ist jedoch teuer und zeitaufwendig. Daher besteht ein großer Bedarf an der Entwicklung innovativer Ansätze, die die Entdeckung von Therapeutika für seltene unheilbare Krankheiten wie das Leigh-Syndrom mit Hilfe alternativer In-silico-Berechnungsmethoden ermöglichen könnten. In diesem Antrag wollen wir eine neuartige Strategie zur Identifizierung von wiederverwendbaren Medikamenten zur Behandlung komplexer I-Defekte entwickeln. Um dieses Ziel zu erreichen, werden wir eine Machine-Learning-Methode zur Identifizierung von Medikamenten entwickeln, wobei wir patientenspezifische iPSCs mit NDUFS4-Mutationen verwenden, die in regionsspezifische Hirnorganoide für kortikale und striatale Strukturen differenziert werden, um die Merkmale der Krankheit zu erfassen. Wir gehen davon aus, dass unsere Pipeline einen innovativen Ansatz zur Beschleunigung der Arzneimittelentdeckung darstellt, der später auch auf andere unheilbare neurologische Krankheiten mit hohem medizinischem Bedarf angewendet werden könnte.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Luxemburg
• Partnerorganisation: Fonds National de la Recherche
• Kooperationspartner: Professor Dr. Antonio Del Sol, Ph.D.