Modulierung inflammatorischer Zelltod-Signalwege in Plattenepithelkarzinomen des Kopf-Hals-Bereichs zur Steigerung antitumoraler Immunität

• Antragsteller: Professor Dr. Johannes Brägelmann
• Fachliche Zuordnung: Hals-Nasen-Ohrenheilkunde, Phoniatrie und Audiologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 558358560

Plattenepithelkarzinome im Kopf- und Halsbereich (HNSC) betreffen jedes Jahr weltweit 890.000 Menschen. Die Entwicklung der Immuntherapie weckte große Hoffnungen, jedoch bleibt ihre Wirksamkeit bei HNSC, selbst in Kombination mit Chemotherapie, enttäuschend. Dementsprechend haben Patienten, die systemische Behandlungen benötigen, weiterhin eine sehr schlechte Prognose, was den dringenden Bedarf an besseren Behandlungen unterstreicht. Das Tumormikroumfeld (tumor microenvironment, TME) spielt eine entscheidende Rolle für den Erfolg der Immuntherapie, wobei 'kalte' TMEs geringe Immunaktivität und Immuntherapieantwort zeigen, während 'heiße' TMEs hohe Immunaktivität und bessere Reaktionsfähigkeit aufweisen. Unser Ziel ist es, 'kalte' TMEs in 'heiße' umzuwandeln, um die Wirksamkeit der Immuntherapie zu verbessern. Dies soll erreicht werden, indem wir beeinflussen auf welche Art HNSC-Krebszellen nach Behandlung starben. Traditionelle Chemotherapie induziert oft Apoptose, eine Form des programmierten Zelltods, die eine signifikante immunologische Stimulation verhindert. Wird der reguläre Ablauf der Apoptose jedoch gestört, kann dies eine starke Immunreaktionen hervorgerufen. Unsere vorläufigen Daten deuten darauf hin, dass die Hemmung des apoptotischen Programms während der Chemotherapie HNSC-Zellen in den sogenannten Caspase-unabhängigen Zelltod (CICD) treiben kann, gefolgt von einer deutlichen pro-inflammatorischen Reaktion. Wir möchten diesen Effekt nutzen um Immunzellen in HNSC-Tumore zu rekrutieren. Hierzu untersuchen wir zunächst die Mechanismen, mit denen der Caspase-unabhängige Zelltod die Immunogenität von HNSC-Zellen erhöht und die Immunerkennung beeinflusst. Gleichzeitig planen wir, moderne Methoden wie Einzelzell-RNA-Sequenzierung und räumliche Analysen einzusetzen, um das Tumormikroumfeld zu untersuchen und die Auswirkungen der Veränderung der Zelltodmechanismen auf seine Konfiguration und sein Verhalten zu erfassen. Schließlich werden wir therapeutische Kombinationen aus herkömmlicher Chemotherapie, Induktoren des Caspase-unabhängigen Zelltods und Immuntherapie in immun-kompetenten Mausmodellen, patientenabgeleiteten ex vivo Kulturen und Organoiden testen. Wir erwarten, dass diese umfassenden Analysen die vielversprechendste Kombination identifizieren werden, um die Immunogenität des HNSC-Tumormikroumfeldes zu erhöhen. Dadurch hoffen wir, die Wirksamkeit von Immuntherapien signifikant zu verbessern und so langfristig einen Beitrag zu optimierten Behandlungsstrategien zu leisten und letztendlich die Prognose für HNSC-Patienten zu verbessern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Israel
• Mitverantwortliche: Professor Dr. Jens Peter Klußmann; Professor Dr. Martin Peifer
• ausländischer Mitantragsteller: Professor Moshe Elkabets, Ph.D.