Präzisionsmedizin im Ovarialkarzinom – Prädiktion des Platinansprechens über einen ADAM17 Substratpanel

• Antragstellerin: Dr. Nina Hedemann
• Fachliche Zuordnung: Gynäkologie und Geburtshilfe
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 558466534

Platinresistenz ist eine der größten klinischen Herausforderungen im Ovarialkarzinom (OvCa). Etwa 2/3 aller OvCa Patientinnen entwickeln eine Platinresistenz, welche Hauptursache für die schlechte Prognose dieser Tumorentität mit einer 5 Jahres Mortalitätsrate von ~60 % ist. Eine frühe Identifizierung von Mechanismen und Markern, die eine Resistenz vorhersagen können und die Identifizierung neuer therapeutischer Angriffspunkte könnten entscheidend die Überlebenschancen von OvCa Patientinnen verbessern. A Disintegrin and Metalloprotease 17 (ADAM17) ist die Hauptsheddase von über 80 Substraten, von denen mindestens sechs in der Lage sind Wachstumsfaktorrezeptoren zu aktivieren. Unter anderen konnte auch unsere Arbeitsgruppe eine hohe ADAM17 Expression in OvCa Zellen, sowie eine gesteigerte Substratfreisetzung und Aktivierung von Downstream Kaskaden wie z.B. dem Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR)-Signaling zeigen. Die daraus resultierende Proliferationssteigerung und Anti-Apoptose spielen eine entscheidende Rolle in der Tumorprogression und Metastasierung des OvCa. Somit erscheint es essentiell, die Rolle von ADAM17 und dessen Substraten in der Vermittlung von Platin Resistenzmechanismen zu untersuchen. Unsere bisherigen Ergebnisse zeigen, dass ADAM17 und ADAM17 Substrate die Chemotherapie Resistenz in OvCa Zellen erhöhen. In sensitiven Zellen kommt es zu vermehrter Freisetzung von Substraten durch Chemotherapie. Ziel dieser Studie ist es, einen ADAM17 Substratpanel zu entwickeln, der intrazelluläre Signaltransduktionswege identifiziert, die zur Resistenzentstehung beitragen. Um dies zu untersuchen, werden wir ein Massenspektrometrie-basiertes Substratscreening durchführen, hierfür haben wir bereits die Grundlagen in unserem Labor etabliert. Hierzu zählt u.a. die Generierung von ADAM17 defizienten Zellen mittels CRISPR/cas9 Technologie. Die Substratfreisetzung dieser Zellen soll mit den parentalen Ursprungszellen verglichen werden. Darüber hinaus wollen wir in diesem Projekt, die durch ADAM17 Substrate differentiell aktivierten Rezeptoren sowie effiziente kombinatorische Behandlungsstrategien mittels Drugscreening identifizieren. Diese Ergebnisse sollen mit den Ergebnissen des Substratscreening korreliert werden, um das Ansprechen auf platinhaltige Therapien vorhersagen können. Im translationalen Ansatz werden wir dieses Panel an Seren, Aszites und korrespondierenden Tumormaterialien, von OvCa Patientinnen unserer Klinik validieren. Die Materialien werden bereits in unserer Biobank prospektiv eingelagert und stehen somit zur Verfügung. Unser übergeordnetes Ziel ist es, die Präzisionsmedizin in der Behandlung des Ovarialkarzinoms voranzubringen, indem Chemotherapie resistente Tumore schneller identifiziert werden können und somit das Therapieschema personalisiert werden kann. Darüber hinaus, wollen wir durch Identifizierung neuer therapeutischer Zielstrukturen die Behandlungsoptionen für die Patientinnen verbessern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen