Charakterisierung der Rolle der extrazellulären Matrix-Komponente PRELP auf die Immunogenität von Tumoren

• Antragsteller: Dr. Karthikeyan Subbarayan
• Fachliche Zuordnung: Klinische Immunologie und Allergologie ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 558635546

Obwohl Immuntherapien die Behandlung des fortgeschrittenen Melanoms revolutioniert haben, spricht nur eine limitierte Anzahl von Melanompatienten auf diese Therapie an. Ein besseres Verständnis der Interaktion von Melanomzellen mit dem Mikromilieu, einschließlich der extrazellulären Matrix (ECM), könnte neue Therapiemöglichkeiten eröffnen. Obwohl Komponenten der ECM oft mit der Tumorprogression in Verbindung gebracht werden, liegen nur wenige Informationen über die Expression und Funktion des ECM-Proteins Purin-Arginin-reiches und Leucin-reiches Protein (PRELP) in Tumoren, einschließlich Melanomen, vor. Das vorliegende Projekt basiert auf der zentralen Hypothese, dass die verringerte PRELP-Expression in Tumoren mit einem tumorigenen Phänotyp und einer reduzierten Immunogenität verbunden ist. Unsere Vorarbeiten zeigten, dass eine verringerte PRELP-Expression in subkutanen Melanomen im Vergleich zu korrespondierenden Normalgeweben mit einer verringerten Überlebensrate der Patienten korrelierte. Die PRELP-Expression war bei Patienten, die auf eine Therapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren ansprachen, höher als bei Patienten, die nicht darauf ansprachen. Eine höhere PRELP-Expression korrelierte außerdem mit einer verbesserten Überlebensrate bei Patienten mit metastasiertem Melanom, die mit einer Checkpoint-Blockade behandelt wurden. Die Transfektion von PRELP in Melanomzelllinien induzierte die MHC-Klasse-I-Oberflächenexpression aufgrund einer transkriptionellen Hochregulierung von Komponenten der MHC-Klasse-I-Antigenprozessierungsmaschinerie und des IFN-γ-Signaltransduktionswegs, beeinträchtigte die TGF-β-Signaltransduktion, verringerte die Proliferation, Migration und Invasion von Melanomzellen und führte zu einer erhöhten Sekretion von CCL5 in Zellüberständen. Das Ziel dieses Antrags besteht in der Charakterisierung der Expression und Funktion von PRELP und seiner Korrelation mit der Expression immunmodulatorischer Moleküle, der Infiltration von Immunzellen und klinischen Parametern, wobei Melanomzelllinien, Melanomläsionen sowie in silico Datensets analysiert werden. Außerdem werden u.a. PRELP-interagierende microRNAs und Membranproteine sowie die PRELP-vermittelte Modulation von Genen/Proteinen onkogene Signalwege identifiziert, die als potenzielle Regulatoren der Tumorgenität und Immunogenität von Melanomzellen fungieren können. Diese Resultate geben Einblick in die Bedeutung von PRELP als Marker für die Vorhersage des Krankheitsverlaufs, dem Therapieansprechen und als neue therapeutische Option von Melanomen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Schweiz
• Kooperationspartner: Professor Dr. Mitch Levesque