Identifizierung der essentiellen Komponenten der Thioredoxin- und Glutathionsysteme des humanen Malariaparasiten Plasmodium falciparum

• Antragsteller: Professor Dr. Marcel Deponte; Professor Dr. Jude Marek Przyborski
• Fachliche Zuordnung: Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten ; Medizinische Mikrobiologie und Mykologie, Hygiene, Molekulare Infektionsbiologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 558722317

Die Glutathion- und Thioredoxinsysteme von Plasmodium falciparum führen vermutlich äußerst wichtige Funktionen für die Entwicklung der Blutstadien des humanen Malariaparasiten aus. Obwohl die meisten Komponenten beider Systeme bereits gründlich in vitro untersucht wurden, bleiben deren Eignung für die rationale Wirkstoffentwicklung sowie physiologischen Funktionen jedoch weitgehend unbekannt. Ausnahmen beinhalten wenige im ersten Abschnitt des Antrags zusammengefasste publizierte sowie unveröffentlichte Pilotstudien zu einzelnen Komponenten. Mit mehr als zehn Jahren Erfahrung in der Genetik und Redoxforschung von P. falciparum haben wir uns deshalb entschieden, die Kapazitäten unserer beiden Labore zu kombinieren und von Einzelgen- und Proteinanalysen auf einen systematischen Ansatz zu wechseln. Unsere Ziele sind (i) die systematische Identifizierung der für die Blutstadienentwicklung essentiellen Komponenten der Glutathion- und Thioredoxinsysteme, (ii) die Entschlüsselung ob und wie beide Systeme synergistisch agieren, um das Überleben des Parasiten zu sichern, und (iii) die Gewinnung erster quantitativer Daten bezüglich der physiologischen Funktionen der verschiedenen Komponenten. Die Essentialität der Komponenten wird mit Hilfe einer kombinierten Deletionsstrategie unter Verwendung einer Hochdurchsatz- und einer induzierbaren Knockoutmethode untersucht. Die Relevanz der Komponenten für die Redoxhomöostase, Entgiftungsprozesse, die Resistenz/Empfindlichkeit gegenüber Wirkstoffen und den Eisenstoffwechsel werden mittels Mikroskopie sowie etablierten IC50 Messungen und genetisch kodierten Sensoren analysiert. Eine enge Zusammenarbeit unserer Labore wird es uns nicht nur ermöglichen, beide Systeme abdecken zu können, sondern auch gegenseitig zu überprüfen, welche Komponenten als Kandidaten für die gezielte Wirkstoffentwicklung wirklich geeignet sind.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen