Krebsresistenz gegen T-Zell-vermittelte Immuntherapie - Entschlüsselung der interzellulären CONNECTivity-Mechanismen zur Überwindung der Therapieresistenz (CARE CONNECT)

• Antragstellerin: Dr. Eliana Stanganello
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Immunologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 558744931

Die Krebsforschung hat in den letzten Jahrzehnten beeindruckende Fortschritte gemacht. Trotz dieses positiven Trends verfügen Krebszellen über Resistenzmechanismen, die häufig eine vollständige Remission verhindern. Die interzelluläre Kommunikation ist für die Homöostase von grundlegender Bedeutung und hat durch ihre Rolle bei der Entstehung von Krebsen und bei der Entwicklung von Therapieresistenzen zunehmend an Aufmerksamkeit gewonnen. Tunneling Nanotubes (TNTs) wurden erstmals 2004 beschrieben. Sie fungieren als molekulare Autobahnen zwischen Zellen und ermöglichen die direkte Kommunikation und den Austausch von Zellbestandteilen, einschließlich Proteinen, Nukleinsäuren und ganzen Organellen. Diese zellulären Strukturen bestehen aus dünnen, langgestreckten, aktinreichen Membrankanälen. Es wurde gezeigt, dass TNTs sowohl im physiologischen als auch im pathologischen Kontext funktionell aktiv sind. Ihr Vorhandensein wurde in humanen Tumorproben nachgewiesen, und in mehreren Veröffentlichungen wurde über einen Beitrag der TNTs zur Tumorprogression, Invasion und Therapieresistenz berichtet. Kürzlich wurde eine unidirektionale Passage von Mitochondrien über TNTs zwischen T-Zellen und Krebszellen beobachtet. In diesem Projekt wollen wir untersuchen, ob TNTs an der Immuntherapieresistenz beteiligt sind und als Angriffspunkt für therapeutische Interventionen genutzt werden können. Bislang konnten wir TNTs in MC-38- und CT-26-Zellen sichtbar machen und quantifizieren. Wir konnten beobachten, dass TNTs in MC-38-Zellen hauptsächlich durch wandernde zelluläre Dislodgmente gebildet werden. Darüber hinaus konnten wir Cx43 an den zellulären Ankerpunkten der TNTs nachweisen, was eine weitere Prüfung als mögliche Zielstruktur für die Inhibition von TNTs ermöglicht. Kürzlich wurde eine unidirektionale Übertragung von Mitochondrien über TNTs zwischen T-Zellen und Krebszellen beobachtet. Schließlich konnten wir die Lokalisierung von PD-L1 auf TNTs sichtbar machen und den ersten Nachweis für einen TNT-vermittelten PD-L1-Transfer zwischen IFN-Gamma-stimulierten und nicht-stimulierten MC-38-Zellen erbringen. Das Ziel dieses Projekts ist es, diese Strukturen und ihre Rolle bei der Resistenz gegen Immuntherapie weiter zu charakterisieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen