Metabolische Verbesserung der tumorgerichteten Immunantwort

• Antragsteller: Dr. Peter Kreuzaler
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 558867709

B-Vitamine spielen eine wichtige Rolle im Stoffwechsel. Als Cofaktoren unterstützen sie eine Vielzahl von Reaktionen, die alle wichtigen Stoffwechselwege wie den Citratzyklus, den Pentosephosphatweg, die Fettsäurebiosynthese oder den Methioninzyklus umfassen. Wir konnten kürzlich zeigen, dass ein bestimmtes B-Vitamin, Vitamin B5, sowohl für das Wachstum von Krebszellen als auch für die vollständige Aktivierung von zytotoxischen T-Zellen nach der Antigenerkennung von Bedeutung ist. In beiden Fällen wird die erhöhte Aufnahme dieses Vitamins durch die gesteigerte Expression seines Transporters SLC5A6 erreicht. Die Immuntherapie, also die Reaktivierung des körpereigenen Immunsystems, ist in der Krebstherapie einer der größten Durchbrüche der jüngeren Vergangenheit. Leider schlägt sie dennoch häufig fehl und die Gründe dafür sind nicht vollständig geklärt. Ein Aspekt, der zum Therapieversagen beizutragen scheint, ist der Wettbewerb um knappe Nährstoffe im Tumormikromilieu (TMM). Dies wurde für einige Nährstoffe bereits gezeigt, wie beispielsweise für die Glukose, einige Aminosäuren und auch vereinzelt für Vitamine. Eine systematische Untersuchung der Vitaminanforderungen während der T-Zell Aktivierung und des möglichen Wettbewerbs um diese Vitamine im TMM fehlt jedoch. In diesem Projekt werden wir daher: 1. Die Abhängigkeit der Aktivierung von T-Zellen von B-Vitaminen erörtern, 2. Untersuchen, ob es im TMM einen Wettbewerb um Vitamine gibt, und 3. Bewerten, ob eine erhöhte Aufnahmefähigkeit von Vitamine die T-Zell Aktivität steigert. Hierfür werden wir primäre T Zellen während ihrer in vitro Aktivierung einer Titrationsreihe für jedes Vitamin unterziehen. Darüber hinaus werden wir durch genetische Eingriffe T-Zellen mit erhöhter Kapazität der Vitaminaufnahme herstellen, und ebenfalls ihre Aktivierung bei verschiedenen Vitaminkonzentrationen untersuchen. Wir werden eine detaillierte Analyse sowohl des Metaboloms als auch des Transkriptoms durchführen, um Veränderungen im Stoffwechsel und der Zellfunktion global zu verstehen. Darüber hinaus werden wir ein immunogenes Tumormodel in Versuchstieren entwickeln, bei dem wir gezielt den Wettbewerb für einzelne Vitamine induzieren könne. Somit werden wir die therapeutische Auswirkung von lokalem Wettbewerb um B-Vitamine zwischen TMM und Immunzellen genau untersuchen können, sowie Wege aufzeigen, um T-Zellen in diesem Kontext wettbewerbsfähiger zu machen. Mithilfe von bildgebender Massenspektrometrie werden wir den Metabolismus mit Auflösung im Einzelzellbereich räumlich untersuchen. Dies ermöglicht es uns, die Auswirkungen unserer genetischen Eingriffe präzise zu visualisieren und den Stoffwechselfluss zwischen Tumor- und Immunzellen in bisher unerreichtem Detail zu messen. Insgesamt wird dieses Projekt uns mechanistische Einblicke in Tumorbiologie verschaffen und gleichzeitig neue therapeutische Interventionen für eine langanhaltende Anti-Tumor-Immunantwort offenlegen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Achim Tresch