Metabolisches Profiling von leukämischen Stammzellen bei akuter myeloischer Leukämie: Untersuchung des Serinsyntheseweges mittels hyperpolarisierter MRT

• Antragstellerin: Dr. Rabia Shahswar
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 558903617

Trotz des initialen Therapieansprechens entwickeln viele Patienten mit AML im weiteren Verlauf der Erkrankung eine Resistenz gegenüber Chemotherapie. Während die gezielte Modulation von Stoffwechselwegen einen vielversprechenden Ansatz zur Behandlung von Leukämie und zur gezielten Eliminierung seltener Zellpopulationen, einschließlich leukämischer Stammzellen (LSCs), darstellt, wird die Charakterisierung des Metabolismus von Leukämie und LSCs durch das Fehlen von geeigneten Methoden zur quantitativen Bewertung von Stoffwechselflusswegen erschwert. Serin ist ein essenzieller Zwischenstoff, der für den 1C-Stoffwechsel erforderlich ist. Phosphoglycerat-Dehydrogenase (PHGDH) ist das erste und geschwindigkeitsbestimmende Enzym im de-novo-Serinsyntheseweg (SSP) und in verschiedenen Tumorarten überexprimiert. Zudem wurde kürzlich gezeigt, dass die Hochregulierung des SSPs auch im Stoffwechselprogramm von Leukämiezellen eine kritische Rolle spielt. Aktuelle Studien sowie umfangreiche vorläufige Daten deuten auf eine therapeutische Verwundbarkeit bei AML hin, die den 1C-Stoffwechsel nutzt. Mithilfe von isotopischem Tracing durch NMR und hyperpolarisierte Magnetresonanz (HP MR) zur Untersuchung des Stoffwechselflusses in AML-Zellen konnte die Gruppe von Michael Kharas zeigen, dass Kohlenstoffverbindungen von der Glykolyse in den SSP umgeleitet werden. Dieser veränderte Stoffwechselfluss führt zu einer neuen Abhängigkeit der AML-Zellen von PHGDH. Im Gegensatz dazu sind normale CD34+Nabelschnurblutzellen gegenüber einer Hemmung von PHGDH resistent. Diese metabolische Reprogrammierung stellt einen vielversprechenden Angriffspunkt für neue Therapien dar. Das beantragte Forschungsvorhaben wird Strategien entwickeln, die solche metabolischen Veränderungen nutzen, um gezielt den SSP zu inhibieren, seine Auswirkungen auf oxidativen Stress zu untersuchen und seine Rolle in LSCs zu verstehen. Darüber hinaus wird der Leukämiestoffwechsel mithilfe neuartiger hyperpolarisierter Magnetresonanzsonden charakterisiert, um den Stoffwechselfluss zu messen und so eine Möglichkeit zu schaffen, die Glykolyse und den oxidativen Stress in lebenden Systemen zu erforschen. Mit der erfolgreichen Umsetzung der vorgeschlagenen Ziele werden wir einen neuen Ansatz zur Untersuchung von AML und insbesondere zur Rolle des LSC-Metabolismus bei der Krankheitsprogression entwickeln. Zudem werden wir einen zentralen Stoffwechselweg, den SSP, und dessen geschwindigkeitsbestimmendes Enzym PHGDH als therapeutische Ziele charakterisieren. Wir werden eine Bildgebungsstrategie in vitro anwenden, indem wir eine innovative HP MR-Plattform nutzen, um wesentliche metabolische Merkmale von AML und LSCs zu untersuchen. Schließlich werden wir diese Arbeiten auf die metabolische Bildgebung bei AML ausweiten, ein bislang ungelöstes Problemfeld, um gezielte metabolische Veränderungen in der Glykolyse und in der durch oxidativen Stress gehemmten Produktion von hyperpolarisiertem Vitamin C zu identifizieren.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Michael Kharas, Ph.D.