Automatisiertes Injektions- und Mitochondrientransfersystem

• Fachliche Zuordnung: Grundlagen der Biologie und Medizin
• Förderung: Förderung in 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 559056116

Mitochondrien, die sogenannten Kraftwerke der Zelle, sind essentielle Organellen in menschlichen Zellen. Sie verfügen mit der mitochondrialen DNA (mtDNA) über ein eigenes Genom, das für 13 Proteine kodiert. Diese Proteine sind essentielle Bestandteile der Atmungskette, über die die Mitochondrien einen Großteil des zellulären Energiebedarfs decken. Mutationen der mtDNA und daraus resultierende dysfunktionale Proteine können die Energiebilanz menschlicher Zellen empfindlich stören. So sind insbesondere neurodegenerative und kardiovaskuläre Erkrankungen eng mit Mutationen im mitochondrialen Genom verknüpft. Folglich sind die meisten mitochondrialen Erkrankungen mit einer äußerst schlechten Prognose verknüpft, da es bisher keine Möglichkeiten der Heilung gibt. Eine Besonderheit der mtDNA ist, dass sie in zahlreichen (bis zu 2.000) Kopien pro Zelle vorliegt, die in distinkten Einheiten (Nukleoiden) verpackt sind. Nicht alle mtDNA Kopien sind dabei identisch: Es gibt Subpopulationen von Nukleoiden, die in ihrer mtDNA eine oder mehrere Mutationen tragen können. Dieses Phänomen der genetischen Diversität von Mitochondrien einer Zelle wird auch als Heteroplasmie bezeichnet. Solange der Anteil der mutierten mtDNAs gering ist, kann die ursprüngliche mtDNA die ungestörte Funktion der Mitochondrien aufrechterhalten. Erst wenn ein Schwellenwert überschritten wird (oftmals mehr als 60% mutierter mtDNA innerhalb einer Zelle), kommt es zu Dysfunktionen der Mitochondrien, die dann als mitochondriale Erkrankungen in Erscheinung treten. Die molekularen Mechanismen, die den Grad der Heteroplasmie in somatischen Zellen bestimmen, sind weitgehend unerforscht und die funktionelle Relevanz der verschiedenen Nukleoidpopulationen ist unklar. Ein Grund für das fehlende Verständnis dieser fundamentalen molekularen Mechanismen ist das Fehlen von gut kontrollierbaren experimentellen Ansätzen, um die Mitochondrien in lebenden kultivierten humanen Zellen zu manipulieren. Mit dem beantragten automatisierten Injektions- und Mitochondrientransfersystem ist es möglich, Mitochondrien hochpräzise und direkt zwischen Zellen zu transferieren. So können etwa Mitochondrien mit einem veränderten Genom in eine gesunde Zelle, oder auch gesunde Mitochondrien in eine genetisch veränderte Zelle transferiert werden. Dabei können sowohl standardisierte Zellkulturmodelle, als auch von Patienten abgeleitete Zelllinien zum Einsatz kommen. Wir erwarten, dass dieses Gerät fundamental neue Einblicke in die der Heteroplasmie zugrundeliegenden molekularen Mechanismen ermöglichen wird, die perspektivisch neue pharmakologische Interventionsmöglichkeiten und neue Therapieansätze eröffnen werden.

• DFG-Verfahren: Forschungsgroßgeräte
• Großgeräte: Automatisiertes Injektions- und Mitochondrientransfersystem
• Gerätegruppe: 5091 Rasterkraft-Mikroskope
• Antragstellende Institution: Georg-August-Universität Göttingen
• Leiter: Professor Dr. Stefan Jakobs