Charakterisierung des axonalen Translatoms zur Identifikation von Störungen der molekularen Signalwege in Axonen bei der spinalen Muskelatrophie

• Antragstellerin: Dr. Saeede Salehi, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 559287218

Motoneurone sind hochpolarisierte Zellen, die Axone über weite Strecken entsenden, um ihre Zielmuskeln zu erreichen und Synapsen zu bilden. Das Wachstum und die Aufrechterhaltung der Motoraxone werden durch die zeitliche und räumliche Lokalisierung von mRNAs für die lokale Proteinsynthese unterstützt. Beeinträchtigungen des Axonwachstums und ihrer Aufrechterhaltung sind an der Pathogenese neurodegenerativer Erkrankungen wie der Spinalen Muskelatrophie (SMA) beteiligt. SMA ist eine autosomal rezessive Motoneuronen-Erkrankung, die durch Mutationen oder Deletionen im Survival of Motor Neuron 1 (SMN1)-Gen verursacht wird und zu einem Mangel des SMN-Proteins führt, das für die Funktion der Motoneurone essenziell ist. Wir haben zuvor gezeigt, dass ein SMN-Mangel die axonale Lokalisierung vieler mRNAs stört. Der Einfluss des SMN-Verlusts auf die axonale mRNA-Translation sind jedoch noch unklar. Im Zytosol ist SMN nicht nur an der Assemblierung von spliceosomalen small nuclear Ribonukleoproteinen (snRNPs) beteiligt, sondern auch an der Translation, indem es mit Ribosomen assoziiert. Dieses Projekt zielt darauf ab, mRNAs zu charakterisieren, die in den Axonen von Motoneuronen in SMN-abhängiger Weise translatiert werden, und zu untersuchen, ob Veränderungen im axonalen Translatom von SMA-Motoneuronen zu ihren axonalen Defekten beitragen. Zu diesem Zweck werden wir zunächst das RNA- und Protein-Interaktom von SMN in Axonen identifizieren, um Einblicke in die Zusammensetzung der axonalen SMN-Partikel und deren regulatorisches Potenzial zu gewinnen. Anschließend werden wir untersuchen, inwieweit der SMN-Mangel die Assoziation von mRNAs mit axonalen Ribosomen verändert. Schließlich werden wir prüfen, ob der SMN-Verlust die Proteinzusammensetzung des axonalen Translationsapparats in den Axonen von SMA-Motoneuronen beeinflusst. Für das Projekt werden wir humane SMA-Motoneurone aus patientenabgeleiteten iPSCs sowie primäre Motoneurone aus einem SMA-Mausmodell verwenden. Wir erwarten, dass die Ergebnisse dieses Projekts nicht nur unser Wissen über die axonalen SMN-Funktionen in Motoneuronen erweitern, sondern auch neue Pathomechanismen aufdecken, die zur Axonopathie und synaptischen Dysfunktion in SMA-Motoneuronen beitragen. Solche Erkenntnisse könnten helfen, zusätzliche therapeutische Ziele zu identifizieren, die bestehende SMA-Therapiestrategien ergänzen und potenziell zu verbesserten Behandlungsergebnissen für SMA-Betroffene führen könnten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen