Rolle und Funktion der mechanischen Aktivierung von ADAM10/17 bei der Alveolarknochenremodellierung

• Antragsteller: Professor Dr. Andreas Ludwig; Professor Dr. Michael Wolf
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie ; Zahnheilkunde; Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 559483338

Der Knochenumbau dient der Anpassung der Knochenarchitektur an sich ändernde mechanische Anforderungen und ist auch das Grundprinzip der kieferorthopädischen Zahnbewegung. Der mechanosensitive Ionenkanal Piezo1 ist an der Wahrnehmung von mechanischen Kräften im Knochengewebe beteiligt. Der Knochenumbau wird durch Osteoblasten, die eine neue Knochenmatrix aufbauen, und Osteoklasten, die Knochengewebe resorbieren, vermittelt. Die Differenzierung zu Osteoklasten wird durch den Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor (M-CSF) und den Rezeptor-Aktivator des NF-κB-Liganden (RANKL) durch Interaktion mit den Rezeptoren CSF1R und RANK auf Vorläuferzellen stimuliert. Jüngste gemeinsame Arbeiten der Forschungsgruppen aus der Molekularen Pharmakologie und der Kieferorthopädie haben gezeigt, dass die konstitutive Aktivität der Metalloproteinasen ADAM10 und ADAM17 auf Vorläuferzellen die Osteoklastenentwicklung einschränkt, indem sie die Rezeptoren RANK- und CSF1R auf der Zelloberfläche spaltet und so die zelluläre Responsivität verringert. Zudem kann die Aktivität von ADAM17 über den mechanosensitiven Ionenkanal Piezo1 gesteigert werden, was zu einer verstärkten Abspaltung der Rezeptoren führt und dadurch die Induktion der Osteoklastendifferenzierung weiter einschränkt. Wir haben außerdem festgestellt, dass Piezo1 auch in Osteoblasten ADAM10 aktiviert, was zu einer erhöhten Abspaltung von RANKL führt. Dies bedeutet, dass weniger transmembranöses RANKL auf den Osteoblasten für die Zell-zu-Zell-Stimulation der Osteoklasten zur Verfügung steht. Wir nehmen daher an, dass die Aktivierung von ADAM10 und ADAM17 über mechanosensitive Ionenkanäle (Piezo1 und auch TRPV4) den Umbau des Alveolarknochens als Reaktion auf eine mechanische Belastung reguliert. Um diese Frage zu klären, werden wir unsere etablierte Zusammenarbeit fortsetzen, um unsere molekular orientierte Forschung zu ADAM-Proteasen in die experimentelle und klinische Kieferorthopädie zu übertragen. Zunächst werden in vitro Experimente mit chemischer oder mechanischer Aktivierung von Piezo1 durchgeführt, um den Einfluss auf die Osteoklastendifferenzierung zu untersuchen. Anschließend wird die ADAM-Aktivierung in Osteoblasten über mechanosensitive Ionenkanäle analysiert. Um zu untersuchen, wie ADAM-Proteasen die Zell-Zell-Interaktion von Osteoklasten und Osteoblasten regulieren, werden Kokulturexperimente durchgeführt. Dann wird die Rolle von Piezo1 und ADAM17 in unserem etablierten Mausmodell zur kieferorthopädischen Zahnbewegung untersucht. Um unsere Ergebnisse mit klinischen Befunden zu verknüpfen, wird die Sulkusflüssigkeit von Patienten mit und ohne kieferorthopädische Behandlung auf lösliche Mediatoren untersucht, die von ADAM-Proteasen freigesetzt werden. Somit wollen wir, eine neue mechanistische Verbindung von der Kraftwahrnehmung über Piezo1 zu einer erhöhten proteolytischen Aktivität von ADAM10 und ADAM17 und schließlich zum Umbau des Alveolarknochens aufzeigen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortliche: Dr. Aaron Babendreyer; Privatdozent Dr. Rogerio Bastos Craveiro