Molekulare Mechanismen der Restenose im Fettleibigkeitsmodell von Ossabaw-Schweinen

• Antragstellerin: Dr. Olga Bondareva
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 559857009

In den letzten Jahren ist deutlich geworden, dass sich die Restenose morphologisch und chronologisch von der primären Atherosklerose unterscheidet. Die Restenose ist durch eine Hyperplasie der Intima und eine Ausdünnung der medialen Schichten der Gefäßwand gekennzeichnet. Die Ursachen für diese unterschiedlichen Phänotypen des primären und sekundären Gefäßverschlusses sind jedoch unbekannt. Darüber hinaus gibt es keine eindeutigen Hinweise darauf, warum manche Patienten eine Restenose entwickeln und andere nicht, und wie sich verschiedene angioplastische Eingriffe und medikamentöse Behandlungen auf die Ergebnisse der Patienten auswirken. Wir stellen die Hypothese auf, dass sich die molekularen Veränderungen bei der Restenose von denen bei der Entwicklung der primären Atherosklerose unterscheiden werden. Außerdem gehen wir davon aus, dass die Wirksamkeit von Angioplastie-Behandlungen bei der Behandlung von Atherosklerose und die molekularen Risikofaktoren, die eine Restenose nach der Erstbehandlung begünstigen, ebenfalls unterschiedlich sind. In diesem Antrag wollen wir daher atherosklerotische und restenotische Läsionen im Ossabaw-Schweinemodell charakterisieren, die Auswirkungen verschiedener Angioplastie-Behandlungen bewerten und einen direkten Vergleich der Veränderungen der Transkription und der Zellzusammensetzung mit Hilfe der Einzelzell-RNA-Sequenzierung in Verbindung mit Immunfluoreszenz-, histochemischen und immunologischen Assays durchführen. Spezifische Ziele: 1. Grundlegende Charakterisierung von atherosklerotischen und restenotischen Gefäßen beim Ossabaw-Schwein (WP1). Einzelzell-Transkriptomanalysen und quantitative Histologie werden eingesetzt, um die molekularen und morphologischen Veränderungen zu erfassen, die als Reaktion auf eine Angioplastie an primären Läsionsstellen auftreten. 2. Systematische Analyse der Gefäßreaktion auf verschiedene endovaskuläre Eingriffe (WP2). Wir werden eine Analyse der Gewebezusammensetzung und der Zelltyp-Heterogenität als Reaktion auf endovaskuläre Eingriffe durchführen, einschließlich Ballonangioplastie, Stenting und Atherektomie mit oder ohne Medikamente (Sirolimus, Paclitaxel). Wir werden den Grad der Restenose zwischen den Behandlungen vergleichen und eine unvoreingenommene Charakterisierung der aktuellen endovaskulären Interventionsansätze beim Menschen liefern. 3. Vergleich mit Restenose beim Menschen und Validierung der Ergebnisse in vitro (WP3). Ein Vergleich der molekularen Netzwerke, die die Entwicklung von Atherosklerose und Restenose bei Schwein und Mensch steuern, wird auf der Grundlage von scRNA-seq-Daten durchgeführt. Die identifizierten Mechanismen werden in In-vitro-Modellen unter Verwendung primärer menschlicher Endothelzellkulturen auf eine mögliche Vorbeugung von Restenose beim Menschen getestet. Die Rolle der vorhergesagten Mediatoren der Restenose und der Erholung nach endovaskulären Eingriffen wird funktionell untersucht, um mechanistische Erkenntnisse zu gewinnen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen