Wirkung kurzkettiger Fettsäuren auf endotheliale Signalwege in der Pathogenese von Aortenaneurysmen und Aortendissektionen

• Antragsteller: Dr. Thorsten Eierhoff
• Fachliche Zuordnung: Herz- und Gefäßchirurgie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 559907522

Eine gestörte Endothelintegrität ist an vielen Arterienerkrankungen und mutmaßlich auch bei Aortenaneurysmen und -dissektionen beteiligt. Als ein essenzieller Faktor für die vaskuläre Integrität und Homöostase gilt VE-Cadherin, ein junktionales Adhäsions- und Signalprotein, das an der Herstellung und Regulierung von endothelialen Zell-Zellkontakten beteiligt ist. Dabei ist die Phosphorylierung spezifischer Tyrosine von VE-Cadherin als Reaktion auf angiogene und inflammatorische Stimuli für diese Prozesse von grundlegender Bedeutung. Kurzkettige Fettsäuren (SCFA), von der Darmmikrobiota sekretierte Metabolite wie Butyrat, stehen in engem Zusammenhang mit dem Auftreten und Fortschreiten von Gefäßerkrankungen, die die Integrität des Endothels beeinflussen können. Bislang ist nicht verstanden, wie endotheliale Prozesse auf molekularer Ebene durch SCFA beeinflusst werden. In unseren bisherigen Studien konnten wir einen Signalweg in humanen, Aorten Endothelzellen identifizieren, der ausgehend von der Aktivierung der SCFA Rezeptoren FFAR2/3 durch Butyrat, den Phosphorylierungszustand von VE-Cadherin modifiziert und dadurch zu einer Beeinträchtigung der endothelialen Barrierefunktion führt. Dieser Signalweg könnte eine Rolle bei der Entstehung und dem Fortschreiten von Aorten Pathologien spielen. Ziel des Forschungsprojektes ist es, ein tieferes Verständnis der durch SCFA beeinflussten, aortalen Endothelprozesse zu gewinnen und dabei unbekannte Zusammenhänge zwischen Darmmikrobiota Metaboliten und pathophysiologischen Prozessen in der humanen Aorta zu identifizieren. Dabei soll die pathophysiologische Bedeutung des FFAR2/3-VE-Cadherin Signalweges in vitro und in situ weiter aufgeklärt werden und neben Butyrate weitere SCFA untersucht werden. Darüber hinaus soll geklärt werden, welche SCFA im Blut von Aortenerkrankten zirkulieren und welche endothelialen Signalwege diese aktivieren bzw. beeinflussen. Im Vordergrund stehen dabei Prozesse die von Angiotensin-II und TGF-β reguliert werden, die auch bei Aortenpathologien eine Rolle spielen und in Zusammenhang mit einer gestörten endothelialen Barrierefunktion stehen. In einem weiteren, integrativen Ansatz, sollen Metaboliten-abhängige Signalwege- und -netzwerke mittels Proteomik und Transkriptomik in der Intima der Aorta identifiziert und mögliche Assoziationen mit den klinischen Bildern der Aorten Pathologien untersucht werden. Neben dem zu erwartenden, grundlagenwissenschaftlichen Erkenntnisgewinn, werden die generierten Daten perspektivisch von Bedeutung sein für die Identifizierung und Entwicklung neuer (gefäßchirurgischer) Behandlungsstrategien und Biomarker auf der Grundlage von Darmmikrobiota Metaboliten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen