RNA-Modifikationen nutzen, um die Abwehrkräfte gegen Hautkrebs zu stärken

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Michaela Frye, Ph.D.; Professor Dr. Jochen Utikal
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 560052391

N6-Methyladenosin (m6A) ist eine weit verbreitete chemische Modifikation, die in den meisten mRNAs zu finden ist, und die Stabilität und Translationseffizienz von mRNAs reguliert. Die Methylierung spezifischer mRNAs spielt eine wichtige Rolle in der Melanom-Tumorigenese und der Wirksamkeit gezielter Therapien, einschließlich der Hemmung von Immun-Checkpoints. Wie genau diese Nukleotidmodifikation die zelltypspezifische Genexpression innerhalb eines Tumors in seiner komplexen Umgebung im Körper steuert, ist bislang weitgehend unklar. Deshalb erforscht dieses Projekt, ob wir die Bildung von m6A-Modifikationen so beeinflussen können, dass sie die körpereigene Immunantwort gegen Tumore verstärkt. Wir werden uns mit zwei offenen Fragen auf diesem Gebiet befassen. Erstens: Wie genau wirkt sich eine Hemmung der m6A-Bildung auf die Funktionen von Tumor- und Immunzellen aus? Zweitens: Wie beeinflussen zelltypspezifische m6A-Level die Mikroumgebung eines Tumors oder die Zellkommunikation zwischen Tumor- und Immunzellen? Im Rahmen dieses interdisziplinären Projekts soll nun in verschiedenen Kontexten funktionell untersucht werden, wie m6A-Modifikationsprofile zelltypspezifische Transkriptions- und Translationsprozesse beeinflussen, um das Überleben von Krebszellen zu fördern. Erstens werden wir die zellinternen Funktionen entschlüsseln, indem wir die Auswirkungen bestimmter m6A-Muster in mRNAs auf die Genexpression in gesunden und malignen Melanozyten sowie in Immunzellen analysieren. Zweitens untersuchen wir, wie diese zellinternen m6A-Modifikationsmuster die Gestaltung der Mikroumgebung von Tumorzellen und deren Kommunikation mit Immunzellen beeinflussen. Drittens wollen wir die gesammelten Informationen zu den m6A-Mustern nutzen, um Patientenprognosen und Therapieerfolge besser vorhersagen zu können.Zusammenfassend werden wir in diesem Projekt die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen aufdecken, durch die m6A die Entwicklung des Melanoms und seine immunologische Tumormikroumgebung reguliert. Dieses Wissen ist erforderlich, um die Modulierung von m6A erfolgreich in Krebstherapien einzusetzen oder die Modifikation als Biomarker für die Krankheitsprognose und den Behandlungserfolg zu nutzen.

• DFG-Verfahren: Reinhart Koselleck-Projekte