Dynamische Signale steuern die postnatale Keimbahnentwicklung im Weißbüschelaffen

• Antragstellerinnen: Dr. Sandra Laurentino; Professorin Dr. Nina Neuhaus
• Fachliche Zuordnung: Reproduktionsmedizin, Urologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 560245430

Die Überlebensrate von Krebspatienten im Kindesalter ist in den letzten Jahrzehnten kontinuierlich gestiegen. Dies führt zu einer stetig ansteigenden Zahl an Patienten, die mit den Langzeitfolgen pädiatrisch-onkologischer Behandlungen konfrontiert sind, einschließlich lebenslanger Unfruchtbarkeit. Für erwachsene männliche Patienten wird die Kryokonservierung von Spermien vor der onkologischen Behandlung angeboten, da diese Zellen später für eine in-vitro Fertilisation verwendet werden können. Dieser Ansatz kommt jedoch nicht für Patienten vor der Pubertät in Frage, da die Differenzierung der Spermatogonialen Stammzellen in Spermien noch nicht begonnen hat. Um Optionen für die reproduktive Zukunft dieser Patienten zu schaffen, wird die Kryokonservierung von unreifem Hodengewebe angeboten, welches Spermatogonien als Vorläuferzellen der Spermien enthält. Allerdings sind Protokolle zur Gewinnung von Spermien aus diesen Spermatogonien noch in der Entwicklung, da die regulatorischen Signalwege der Keimzelldifferenzierung im Menschen noch weitgehend ungeklärt sind und der Zugang zu gesundem Hodengewebe von Jungen begrenzt ist. Der Weißbüschelaffe wird als das geeignetste, nichtmenschliche Primatenmodell betrachtet, da er wichtige Merkmale mit dem Menschen teilt, wie z. B. die Herunterregulierung von Pluripotenzmarkern in Keimzellen kurz nach der Geburt und das Durchlaufen der Pubertät, in der die Keimzelldifferenzierung initiiert wird. Unter Nutzung unserer einzigartigen Forschungsumgebung haben wir Einzelzell-RNA-seq (scRNA-seq) Datensätze von Weißbüschelaffenhoden generiert. Die >70.000 Zellen repräsentieren die unterschiedlichen Entwicklungszeitpunkte (n=3 Neugeborene, n=3 Präpubertäre, n=3 Pubertäre und n=4 Erwachsene) und bilden die Grundlage für diesen Antrag. Wir adressieren die Hypothese, dass die Pluripotenzprogramme nach der Geburt, sowie die Initiierung der Spermatogenese während der Pubertät, mittels Zell-Zell-Kommunikation aus der somatischen Umgebung gesteuert werden. Zur Identifizierung der regulatorischen Netzwerke, die den Übergang von Pluri- zu Unipotenz in neonatalen Keimzellen regulieren, werden wir bioinformatische Analysen mit quantitativen Auswertungen von multispektralen Immunfluoreszenzfärbungen von Hodengeweben kombinieren und funktionelle in-vitro Studien durchführen. Um die Mechanismen aufzudecken, die die Initiierung der Spermatogenese steuern, werden wir Zell-Zell-Kommunikationsnetzwerke durch bioinformatische Analyse der scRNA-seq-Datensätze identifizieren und quantitative in-situ Analysen durchführen. Schließlich werden wir durch Methylomanalysen der Keimzellen in präpubertären, pubertären und erwachsenen Tieren die epigenetischen Veränderungen aufdecken, die mit diesem Reifungsprozess der Keimzellen verbunden sind. Die Identifizierung der Signalwege, die für die männliche Keimzelldifferenzierung relevant sind, ist von direkter, translationaler Relevanz für das Gebiet der Fertilitätsprotektion bei präpubertären Jungen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen