Das ER-Mitochondrien-Interface und seine Rolle bei der Phospholipid-Homöostase

• Antragsteller: Dr. Till Stephan
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 560302783

Die innere Mitochondrienmembran, der Ort der oxidativen Phosphorylierung, weist eine einzigartige Lipidzusammensetzung auf, die vor allem durch eine Anreicherung von Phosphatidylethanolamin und Cardiolipin geprägt ist. Die Synthese dieser und vieler weiterer Phospholipide erfordert ein Zusammenspiel zwischen Mitochondrien und dem endoplasmatischen Retikulum (ER), dem zentralen Ort der Lipidbiosynthese in Eukaryoten. Mitochondrien nutzen Phosphatidylserin aus dem ER zur Synthese des Großteils des zellulären Phosphatidylethanolamins, das wiederum zum ER zurücktransportiert werden kann, um dort weitere Phospholipide zu synthetisieren. Ebenso importieren Mitochondrien Phosphatidat aus dem ER zur Cardiolipin-Synthese, was die enge funktionelle Verbindung der beiden Organellen im Lipidstoffwechsel weiter unterstreicht. Für den Lipidaustausch müssen ER-Mitochondrien-Kontaktstellen (ERMCSs) gebildet werden, die die Membranen beider Organellen in unmittelbare Nähe bringen. Trotz ihrer zentralen Rolle sind die Proteinzusammensetzung, Struktur und Organisation von ERMCSs in höheren Eukaryoten weitgehend unverstanden. Phospholipide wie Phosphatidylethanolamin und Cardiolipin sind essenziell für die Erhaltung der mitochondrialen Ultrastruktur und die oxidative Phosphorylierung. Dies deutet darauf hin, dass die Lipidflüsse, die über ERMCSs reguliert werden, die Mitochondrienfunktion maßgeblich beeinflussen könnten. Unklar bleibt jedoch, wie der Lipidaustausch zwischen beiden Organellen an unterschiedliche zelluläre Bedingungen angepasst wird und wie sich dies auf die mitochondriale Aktivität auswirkt. Es bleibt außerdem offen, an welchen Stellen des ausgedehnten ERs die Phospholipide synthetisiert werden. Lange Zeit ging man davon aus, dass die „Platten” des ERs für die Proteinsynthese verantwortlich sind, während „Tubuli” die Lipidsynthese bewerkstelligen. Allerdings haben hochauflösende Bildgebungsverfahren gezeigt, dass das ER zahlreiche zuvor übersehene Subdomänen aufweist. Wie diese Strukturen zur Synthese von Lipiden und ihrem Transport über ERMCSs beitragen, ist unbekannt. Dieses Projekt untersucht die räumlich-zeitliche Organisation der Phospholipid-Homöostase entlang der ER-Mitochondrien-Achse in situ. Mit einem mehrstufigen Ansatz, der moderne Fluoreszenzbildgebung integriert, werden wir die Proteinzusammensetzung, Struktur und Dynamik von ERMCSs sowie ihren Einfluss auf die Phospholipid-Homöostase untersuchen. Zudem werden wir untersuchen, wie Lipidflüsse über ERMCSs die mitochondriale Form und Funktion steuern und ob das ER über Subdomänen zur Phospholipidsynthese verfügt, in deren Nähe ERMCSs ausgebildet werden.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen