Epigenetische Regulation in menschlichen kortikalen Weaver-Syndrom Organoidmodellen

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Dr. Mareike Albert; Dr. Maximilian Krause, seit 11/2025
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsneurobiologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 560346098

Der Neokortex steuert höhere kognitive Funktionen. Veränderungen der Anzahl der kortikalen Neuronen, der Gehirngröße, der kortikalen Faltung und Gehirnstruktur können sich in neurologischen Entwicklungsstörungen manifestieren. Zu den Ursachen für neurologische Entwicklungsstörungen gehören Mutationen in der epigenetischen Maschinerie, wie zum Beispiel in Enzymen, die posttranslationale Histonmodifikationen katalysieren. Bei den meisten dieser Entwicklungsstörungen wurden die veränderte kortikale Entwicklung, das kritische Entwicklungszeitfenster und die molekularen Mechanismen bisher nicht geklärt. In diesem Projekt planen wir, die funktionelle Rolle der epigenetischen Regulation beim Weaver-Syndrom zu untersuchen, einer seltenen Wachstumsstörung, bei der auch die Entwicklung des Gehirns beeinflusst ist. Das Weaver-Syndrom wird durch Mutationen in der Histonmethyltransferase EZH2, die zur Gruppe der Polycomb-Proteine gehört, verursacht. Patienten mit Weaver-Syndrom sind häufig durch Makrozephalie (einer kritischen Vergrößerung des Gehirns), strukturellen Gehirnveränderungen und geistiger Beeinträchtigung gekennzeichnet. Wir haben isogene induzierte pluripotente Stammzelllinien etabliert, die Mutationen von Weaver-Syndrom-Patienten tragen, und von denen menschliche kortikale Organoide generiert werden können. Diese neuen humanen Krankheitsmodelle ermöglichen es uns, 1) die Proliferation neuraler Vorläuferzellen und die Neurogenese zu charakterisieren, 2) die epigenetischen Mechanismen der neuralen Genregulation zu entschlüsseln, 3) die Reversibilität epigenetischer und phänotypischer Veränderungen zu erforschen, und 4) die neuronale Reifung und Aktivität zu analysieren. Zusammenfassend kombiniert dieses Projekt menschliche Krankheitsmodelle und epigenetische Analysen, um die zellulären und molekularen Mechanismen aufzuklären, die den neurologischen Veränderungen beim Weaver-Syndrom zugrunde liegen. Diese Analysen schaffen einen Rahmen für die Untersuchung epigenetischer Modulation im Zusammenhang mit neurologischen Entwicklungsstörungen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Ehemaliger Antragsteller: Dr. Andreas Dahl, bis 11/2025