Barrieren aufbrechen: Wie das Tensid GBP1 bakterielle Membranen zerstört

• Antragstellerin: Professorin Dr. Miriam Kutsch
• Fachliche Zuordnung: Medizinische Mikrobiologie und Mykologie, Hygiene, Molekulare Infektionsbiologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 560457894

Um eindringende mikrobielle Krankheitserreger zu erkennen, verwendet das angeborene Immunsystem eine Vielzahl von extra- und intrazellulären Immunsensoren, die konservierte mikrobielle Moleküle wie das Oberflächenmolekül Lipopolysaccharid (LPS) von Gram-negativer Bakterien erkennen. LPS besteht aus einem nach außen gerichteten O-Antigen-Polysaccharid, inneren und äußeren Kernoligosacchariden und einer Lipid-A-Einheit, die mit Glycerophospholipiden interagiert und eine asymmetrische Lipiddoppelschicht, die äußere Membran, bildet. Ionische und nichtionische Wechselwirkungen zwischen LPS-Molekülen tragen dazu bei, dass die Bakterienhülle eine wirksame Permeabilitätsbarriere darstellt, die pathogene Bakterien vor Immunabwehrproteinen und Antibiotika schützt. Wir haben kürzlich die große GTPase Guanylat-bindendes Protein 1 (GBP1) als neuartigen intrazellulären LPS-Sensor identifiziert. Unsere zellfreien und zellbasierten Studien haben gezeigt, dass sich polymeres GBP1 zunächst durch direkte Interaktion mit LPS an die Bakterienoberfläche anlagert, bevor es sich in eine Proteinhülle umwandelt, die die Bakterienzelle umschließt. Wir haben nicht nur beobachtet, dass diese GBP1-Proteinhülle die Lokalisierung und Funktion eines bakteriellen Virulenzfaktors der äußeren Membran beeinflusst. Wir haben auch entdeckt, dass GBP1 als Tensid agiert und die schützende äußere Membran-Barriere zerstört, um Immunabwehrproteinen und Antibiotika das Erkennen und Abtöten der Bakterien zu erleichtern. Wie GBP1 die Integrität der Bakterienhülle zerstört, ist weitgehend unbekannt und wird in diesem Projekt untersucht. Durch die Kombination biochemischer, zellbiologischer und mikrobiologischer Techniken werden wir untersuchen, ob die GBP1-Proteinhülle (Ziel 1) die physikalischen Eigenschaften und (Ziel 2) die Zusammensetzung der äußeren Membran beeinflusst, und (Ziel 3) feststellen, ob GBP1 direkt mit Virulenzfaktoren der äußeren Membran interagiert. Dieses Forschungsvorhaben verspricht nicht nur unmittelbare mechanistische und konzeptionelle Erkenntnisse darüber, wie das zytosolische Wirtsabwehrprotein GBP1 die Bakterienhülle für antimikrobielle Mittel wie zellintrinsische Immunfaktoren und Antibiotika angreifbar macht. Die Ergebnisse unserer Studien bilden zudem den Grundstein für künftige Arbeiten, in denen wir unser Wissen über die Wechselwirkungen zwischen Wirt, Pathogen und Arzneimitteln zwischen LPS-Tensiden, bakteriellen Pathogenen und Antibiotika nutzen möchten, um neue Strategien zur Bekämpfung multiresistenter Bakterien, einer zunehmenden globalen Gesundheitsbedrohung, zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen