Die Rolle der Geweberegeneration bei der Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit des Magens

• Antragsteller: Professor Dr. Robert Zeiser
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 560868983

Die allogene hämatopoetische Zelltransplantation (allo-HCT) zur Behandlung von Leukämie und anderen hämatologischen Malignomen wird weltweit immer häufiger durchgeführt. Die akute Graft-versus-Host-Krankheit (aGVHD) ist für 25 % der Todesfälle nach allo-HCT verantwortlich, und Patienten mit steroidrefraktärer aGVHD haben eine sehr ungünstige Prognose mit einer Sterblichkeitsrate von 50 % innerhalb von drei Jahren nach der Diagnose. Ein großes klinisches Problem ist die Notwendigkeit einer Immunsuppression, da diese den Graft-versus-Leukämie-Effekt (GVL) bei den Patienten verringern kann. Daher werden dringend nicht-immunsuppressive Ansätze benötigt. Wir konnten zeigen, dass die gezielte Behandlung der Janus-Kinasen 1 und 2 (JAK1 und 2) mit Ruxolitinib die aGVHD bei Mäusen und Patienten reduziert. Wir haben zuvor intestinale L-Zellen als Ziel einer akuten GVHD identifiziert und beobachtet, dass der Rückgang dieser Zellen und ihres Gewebshormons Glucagon-like Peptide 2 (GLP-2) eine Reduktion der Paneth-Zellen (PC) und intestinalen Stammzellen (ISC) verursachte. Umgekehrt förderte die Substitution von GLP-2 intestinale Reparaturmechanismen, einschließlich der Erholung von Paneth-Zellen und ISC. Neben L-Zellen wurden zahlreiche andere enteroendokrine Zelltypen beschrieben, die sich jeweils durch die Produktion bestimmter Gewebshormone auszeichnen. Hierzu gehören die im Magen lokalisierten G-Zellen. Die Pathophysiologie der Magen-GVHD, die Rolle der G-Zellen und der Beitrag häufig eingenommener Medikamente bei GVHD-Patienten sowie der Einfluss des Mikrobioms auf die Magen-GVHD sind noch nicht gut verstanden. Unsere vorläufigen Daten deuten auf eine funktionelle Rolle von Gastrin bei der Magen-GVHD hin. Um die Pathophysiologie der Graft-versus-Host-Krankheit des Magens zu beschreiben, hat unsere Studie das Ziel, die Auswirkungen von Gastrin, Immunsuppressiva, Antibiotika und Protonenpumpenhemmern auf das Magenmikrobiom und die aGVHD des Magens zu analysieren. Wir planen, das regenerative Potenzial von G-Zellen und Parietalzellen während der Magen-GVHD zu bestimmen und zu untersuchen, wie sich regenerative Therapieansätze auf den GVL-Effekt auswirken. Wir werden die Signalgebung in verschiedenen Magenzellen, einschließlich Parietalzellen und G-Zellen, während der GVHD und der Pentagastrin-Therapie charakterisieren. Letztendlich möchten wir die Rolle von Gastrin bei der Magen-GVHD von Patienten klären. Insgesamt ist das Ziel der Studie die Studie dazu beitragen, die Magen-GVHD zu verstehen und neue Therapien gegen diese Komplikation nach allo-HCT zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen