Visualisierung einzelner Moleküle: Von der Nanophysiologie zur Dyshomöostase neuronaler Schaltkreise

• Antragsteller: Professor Silvio-Olivier Rizzoli, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 560920804

Wie neuronale Schaltkreise das Gleichgewicht zwischen Stabilität und Plastizität aufrechterhalten, ist eine der faszinierendsten Fragen der Neurowissenschaften. Neuronen bestehen aus hochdynamischen und heterogenen Proteinen, was es schwierig macht, zu bestimmen, wie stabile Aktivität erhalten bleibt. Trotz erheblicher Fortschritte in den letzten Jahrzehnten haben uns technische Einschränkungen, insbesondere bei der Auflösung in der Mikroskopie, daran gehindert, diese Herausforderung vollständig anzugehen. Die meisten hochauflösenden Bildgebungstechniken sind für Gewebeanwendungen auf Auflösungen beschränkt, die die Größe einzelner Proteine (~3–7 nm) überschreiten, wodurch eine genaue Visualisierung der Topologie von Proteinkomplexen verhindert wird. Um diese Lücke zu schließen, schlagen wir die Einführung der „Nanophysiologie“ vor, einer transformativen Technologie, die die Analyse komplexer Proteinstrukturen unter funktionell definierten Bedingungen ermöglicht. Um besser zu verstehen, wie Proteinkomplexe die Homöostase des Gehirns aufrechterhalten und wie dieses Gleichgewicht bei Hirnstörungen gestört wird, haben wir eine optische Technik entwickelt, die eine Auflösung von ~1 nm erreicht. Darüber hinaus haben wir einen experimentellen Rahmen geschaffen, der multimodale physiologische Daten auf mehreren Ebenen integriert, einschließlich neuronaler Schaltkreise, einzelner Neuronen, Synapsen und Organellen. Um die Leistungsfähigkeit dieses Ansatzes zu demonstrieren, werden wir eine Proof-of-Concept-Studie durchführen, die sich auf die mitochondriale Signalübertragung und ihre Rolle bei der Aufrechterhaltung der Homöostase neuronaler Schaltkreise über verschiedene Wachsamkeitszustände hinweg konzentriert. In unserer Gemeinschaftsarbeit haben wir neuronale Mitochondrien als Schlüsselregulatoren der Homöostase in den Schaltkreisen des Hippocampus identifiziert. Durch die Kombination unserer Technologien in der Bildgebung und Physiologie wollen wir die folgenden Fragen beantworten: (1) Welche mitochondrialen Mechanismen regulieren die Homöostase der AP-Feuerrate in Hippocampuskreisläufen über den Schlaf-Wach-Zyklus hinweg? (2) Wie beeinflussen Spike-Muster und schlafbezogene Neuromodulatoren die Reorganisation des mitochondrialen Calcium-Uniporter-Komplexes in verschiedenen subzellulären neuronalen Kompartimenten? (3) Wie trägt eine mitochondriale Dysregulation zu Übererregbarkeit, Schlafstörungen und Gedächtnisstörungen bei der Alzheimer-Krankheit bei? Unsere gebündelte Expertise und langjährige Zusammenarbeit versetzen uns in die Lage, diese Fragen effektiv zu beantworten. Diese Arbeit wird die ersten umfassenden Erkenntnisse darüber liefern, wie die Stabilität neuronaler Schaltkreise in verschiedenen Wachsamkeitszuständen reguliert wird. Über die Transformation des Einsatzes der Mikroskopie in der biomedizinischen Forschung hinaus wird diese Studie grundlegende Prinzipien der Stabilität neuronaler Schaltkreise auf molekularer Ebene aufdecken.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Israel
• Partnerorganisation: The Israel Science Foundation
• Kooperationspartnerinnen: Professorin Dr. Inna Slutsky; Professorin Dr. Shani Stern