Modulation der NMDAR-abhängigen synaptischen Pruning durch TRPV1 und D2R

• Antragsteller: Daniele Stajano, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Entwicklungsneurobiologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 560932718

Das Gehirn, entscheidend für kognitive und soziale Fähigkeiten, ist auf ein gut organisiertes neuronales Netzwerk angewiesen, das durch erfahrungsbedingte Aktivität geformt wird. Diese Entwicklung umfasst das synaptische Pruning, einen aktivitätsabhängigen Prozess, der neuronale Verbindungen durch gezieltes Entfernen redundanter Synapsen verfeinert. NMDA-Rezeptor (NMDAR)-vermittelte Long-Term Depression (LTD) initiiert Pruning, indem die synaptische Übertragung verringert wird. Die Forschungsgruppe hat gezeigt, dass die Dephosphorylierung von GSK3β notwendig ist, um LTD aufrechtzuerhalten und so über Autophagie synaptisches Pruning zu ermöglichen. Neuere Erkenntnisse zeigen außerdem, dass Pruning in der Lage ist, Umwelteinflüsse in neuronale Aktivität zu integrieren, um dendritische Spines gezielt zu erhalten oder zu entfernen. Vorläufige Daten und aktuelle Literatur deuten darauf hin, dass TRPV1 – ein neuronaler Kalziumkanal, der auf entzündliche Signale reagiert – unter physiologischen Bedingungen Spines vor dem Pruning bewahren kann, indem er die Phosphorylierung von GSK3β verstärkt. Im Gegensatz dazu scheinen Dopamin-2-Rezeptoren (D2R) NMDA-Signale und GSK3β zu modulieren und somit das Pruning zu fördern. Das Ergebnis des Prunings hängt entscheidend von der nanoskaligen Organisation und Dichte von Neurotransmitter- und Neuromodulatorrezeptoren ab, die als Sensoren lokaler neuronaler Aktivität und interregionaler Konnektivität fungieren. Das Verständnis der Beziehung zwischen nanoskaliger Architektur synaptischer Rezeptoren, ihrer Aktivierung und ihrer Rolle bei der Modulation des synaptischen Prunings unter physiologischen Bedingungen ist essenziell für das Verständnis der neuronalen Entwicklung. Unsere molekulare Hypothese besagt, dass D2R und TRPV1 zentrale Rollen bei der Modulation des NMDAR-induzierten synaptischen Prunings während der neuronalen Entwicklung spielen, indem sie ihre räumliche Ko-Organisation und ihre Einflüsse auf die GSK3β-Signalübertragung einbringen. Wir zielen daher darauf ab: (i) zu bestimmen, wie TRPV1 und D2R das Ergebnis des NMDA-LTD-induzierten synaptischen Prunings beeinflussen, (ii) die regulatorischen Effekte dieser Rezeptoren auf GSK3β während des NMDAR-vermittelten Prunings zu untersuchen und (iii) die nanoskalige Verteilung von TRPV1 und D2R auf der Oberfläche einzelner NMDAR-positiver Spines zu kartieren und zu analysieren, wie sich diese Verteilung nach der Aktivierung von NMDA verändert. Zusammenfassend soll unsere Studie die komplexen Wechselwirkungen zwischen Dopamin-Signalisierung, NMDARs und TRPV1-Kanälen in der Steuerung des synaptischen Prunings aufklären, um unser Verständnis der Gehirnentwicklung zu vertiefen und potenziell zukünftige therapeutische Ansätze für Erkrankungen zu fördern, bei denen dieser Prozess gestört ist.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Beteiligte Institution: Bordeaux Neurocampus
• Gastgeber: Eric Hosy, Ph.D.