Entschlüsselung der Rolle von TMEM65 und NCLX-vermitteltem mitochondrialen Calciumexport in der Krebsbiologie

• Antragsteller: Professor Dr. Ivan Bogeski
• Fachliche Zuordnung: Anatomie und Physiologie ; Biophysik ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 560963311

Mitochondrien fungieren nicht nur als Energieerzeuger der Zellen, sondern auch als zentrale Knotenpunkte für die Calcium (Ca²⁺)-Signalgebung, indem sie die Ca²⁺-Dynamik mit wesentlichen zellulären Funktionen, sowie der Karzinogenese und der Resistenz gegenüber Krebstherapien verknüpfen. Der Ca²⁺-Einstrom in die Mitochondrien erfolgt hauptsächlich über den mitochondrialen Ca²⁺-Uniporter (MCU)-Komplex, während der Efflux durch den mitochondrialen Na⁺/Ca²⁺/Li⁺-Austauscher (NCLX), sowie das kürzlich identifizierte TMEM65-Protein vermittelt wird. Darüber hinaus sind die Ca²⁺/H⁺-Antiporter TMBIM5 und LETM1 am mitochondrialen Ca²⁺ (mCa²⁺) -Efflux beteiligt. Eine koordinierte Balance zwischen dem Import und Export von mCa²⁺ ist entscheidend für die ordnungsgemäße Funktion der Mitochondrien, die zelluläre Stoffwechselaktivität und die allgemeine Zellbiologie. Obwohl die Rolle des mCa²⁺-Imports über den MCU-Komplex im Kontext von Krebs umfassend untersucht wurde, sind die Mechanismen des mCa²⁺-Efflux weniger gut verstanden. Kürzlich wurde TMEM65 als ein wesentlicher positiver Regulator des mCa²⁺-Efflux identifiziert. Die Mechanismen seiner funktionellen Regulation, die möglichen Interaktionen mit anderen Ca²⁺-transportierenden Proteinen und seine potenzielle Rolle in der Krebsbiologie sind jedoch noch nicht vollständig aufgeklärt. Basierend auf unserer kombinierten Expertise und unseren Forschungsinteressen (Bogeski und Sekler) schlagen wir eine gemeinsame Kooperation vor, um TMEM65, dessen Einfluss auf die Regulation des mCa²⁺-Efflux und die funktionelle Bedeutung des Zusammenspiels zwischen TMEM65 und NCLX in der Krebsbiologie zu untersuchen. Insbesondere erstreben wir, gemeinsame Mechanismen der Regulation des mCa²⁺-Efflux in zwei unterschiedlichen Krebsmodellen zu erforschen: Melanom und duktales Pankreasadenokarzinom (PDAC). Um dies zu erreichen, werden wir: (1) die Rolle von TMEM65 in der mCa²⁺-Signalgebung und den zellulären Ca²⁺-Signalen analysieren, (2) den Einfluss von TMEM65 und NCLX auf die Krebs-Pathobiologie und therapeutische Sensitivität charakterisieren und (3) molekulare Determinanten und Proteininteraktionen identifizieren, die TMEM65 und NCLX mit dem aggressiven Verhalten von Krebszellen verknüpfen. Unser langfristiges Ziel besteht darin, mechanistische Einblicke in die Rollen von TMEM65 und NCLX in der mCa²⁺-Homöostase, der Karzinogenese sowie in ihr Potenzial als Zielstrukturen für anti-Krebs therapeutische Ansätze zu gewinnen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Israel
• Partnerorganisation: The Israel Science Foundation
• Kooperationspartner: Professor Dr. Israel Sekler