Folgen von DNA Schadensinduzierten Chromatinveränderungen in Spermatozoa und Reparatur in Zygoten

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Björn Schumacher; Dr. Siyao Wang, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Reproduktionsmedizin, Urologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 561031107

Die männliche Keimbahn ist die Quelle von 80 % der vererbbaren Mutationen beim Menschen. Die Kontrolle der Genomstabilität in der väterlichen Keimbahn ist schlechter als in der mütterlichen Keimbahn. Spermatozoen sind besonders anfällig für DNA-Schäden. Die stark verdichtete Chromatinstruktur und die einzige Kopie des Genoms schränken die Erkennung und Reparatur von Schäden ein. Allerdings sind genomisch geschädigte Spermien bei der Befruchtung voll leistungsfähig, was zu vererbbaren DNA-Schäden führt. Unter Anwendung des C. elegans-Modells haben wir kürzlich ermittelt, dass DNA-Schäden in Spermien durch mütterliches Theta-vermitteltes Endjoining (TMEJ) ungenau repariert werden. TMEJ wurde erst vor kurzem entdeckt, und man nahm ursprünglich an, dass es lediglich als Ersatzmechanismus für die Reparatur von Doppelstrangbrüchen dient. Unsere Arbeiten haben jedoch gezeigt, dass TMEJ der Hauptmechanismus der zygotischen DNA-Reparatur von väterlichen DNA-Schäden ist. TMEJ verursacht Strukturvarianten (SVs), die in der Folge zu wiederkehrenden DNA-Schäden führen, vermutlich über den Bruch-Fusions-Brücken-Zyklus. Wir haben ähnliche TMEJ-Produkte als den vorherrschenden Typ väterlicherseits vererbter SVs beim Menschen identifiziert, was darauf hindeutet, dass die Folgen einer ungenauen zygotischen Reparatur eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Keimbahnmutationen beim Menschen spielen könnten.Das übergeordnete Ziel dieses Antrags ist es, die Mechanismen der DNA-Schadensreaktion in Spermien zu ermitteln und auf der Grundlage unserer früheren Ergebnisse in C. elegans den Grad der evolutionären Erhaltung der Mechanismen in Säugetieren zu bestimmen. Wir schlagen vor, (1) den Mechanismus der Blockade der Doppelstrangbruchreparatur in Spermien zu entschlüsseln, (2) die Veränderungen der Chromatinstruktur in Spermien bei DNA-Schäden zu definieren und ihre Wirkungsmechanismen zu identifizieren und (3) zu untersuchen, wie die Chromatinveränderungen in Spermien die anschließende Reparatur in der Zygote beeinflussen. Dieser äußerst ehrgeizige Forschungsantrag soll neue Wege zum Verständnis der Keimbahnmutagenese eröffnen und aufzeigen, wie die Begrenzung der DNA-Schadensreaktion in Spermien der Anfälligkeit des väterlichen Genoms zugrunde liegt. Die kombinierte Expertise des DNA-Reparatur-Experten Schumacher, des Epigenetik-Expertin Wang und des Säugetier-Keimzellen-Experten Klutstein ermöglicht ein hochgradig komplementäres Forschungsprogramm zur Erforschung von Mechanismen im C. elegans-Modell und im Maussystem.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Israel
• Partnerorganisation: The Israel Science Foundation
• Kooperationspartner: Professor Dr. Michael Klutstein, Ph.D.