Analyse und Modifikation von DNA Methylierungsnetzwerken bei akuter myeloischer Leukämie

• Antragsteller: Professor Dr. Thomas Stiehl; Professor Dr. Wolfgang Wagner
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 561150360

Akute myeloische Leukämie (AML) geht mit einer grundlegenden Umgestaltung des DNA-Methylierungsmusters im bösartigen Klon einher. Bisher sind die Mechanismen, die diesen Veränderungen zugrunde liegen, und ihre funktionelle Bedeutung noch unbekannt. In unserer früheren Arbeit haben wir gezeigt, dass es genomweite Veränderungen der DNA-Methylierung gibt, die bei allen AML-Subtypen in hohem Maße reproduzierbar sind. Außerdem haben wir gezeigt, dass die abweichenden DNA-Methylierungsmuster auf homologen Chromosomen assimiliert werden. In diesem Projekt wollen wir das Netzwerk der AML-bezogenen DNA-Methylierungsveränderungen und seine potenziellen Regulatoren aufklären. Wir werden AML-assoziierte epigenetische Veränderungen durch eine umfassende Analyse von DNA-Methylierungsprofilen beschreiben, auch im Hinblick auf Zelltyp-assoziierte Merkmale, verschiedene Treibermutationen und andere myeloische Malignome. Wir werden potentielle Veränderungen in den nicht-bösartigen Zellen untersuchen, die bei Patienten ohne messbare Restkrankheit nach der Behandlung fortbestehen können. Eine erste Netzwerkanalyse von AML-assoziierten DNA-Methylierungsveränderungen deutet auf Knotenpunkte von koregulierten epigenetischen Veränderungen hin. Wir werden mögliche Mechanismen untersuchen, die zur Bildung dieser Knotenpunkte führen, und ein Model für die hierarchische Abfolge dieser epigenetischen Aberrationen während der Krankheitsentwicklung erstellen. Außerdem werden wir die Dynamik der AML-assoziierten DNA-Methylierung in koloniebildenden Einheiten untersuchen. Schließlich schlagen wir vor, die CRISPR-Technologie für die gezielte Modulation identifizierter epigenetischer Netzwerke in vitro einzusetzen. Wir gehen davon aus, dass epigenetisches Editing an AML-assoziierten Regionen auch genomweite DNA-Methylierungsmuster im Zusammenhang mit AML beeinflussen wird. Die funktionellen Folgen dieser epigenetischen Veränderungen werden in AML-Zelllinien und Primärzellen getestet. Unser interdisziplinäres Projekt könnte das Verständnis der AML-Biologie erheblich verbessern. Durch die Kombination von Experimenten und computergestützten Werkzeugen wollen wir nicht nur die funktionelle Bedeutung epigenetischer Netzwerke validieren, sondern auch den Weg für neue therapeutische Strategien ebnen, die darauf abzielen, aberrante DNA-Methylierungsmuster bei AML zu korrigieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen