Funktion und Regulation der Uhr der Leber- von den Genen zum Verhalten

• Antragsteller: Professor Dr. Nicholas S. Foulkes
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsbiologie ; Evolutionäre Zell- und Entwicklungsbiologie der Tiere
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 561162111

Die tägliche zeitliche Abstimmung zellulärer, physiologischer und verhaltensbezogener Prozesse ist für die Fitness und das Überleben der meisten Arten von entscheidender Bedeutung. Das System der circadianen Uhr steuert diese zeitliche Abstimmung basierend auf einem Netzwerk molekularer Oszillatoren, die sich in Hauptorganen der Uhr wie dem Hypothalamus und peripheren Organen wie der Leber befinden. Die Synchronisierung des circadianen Uhrsystems mit dem Tag-Nacht-Zyklus, erfolgt hauptsächlich durch Licht und in einigen Fällen durch Nahrungsverfügbarkeit und stellt sicher, dass es mit der Umgebung synchronisiert bleibt. Das ultimative Ziel dieser vorgeschlagenen (I think "geplant is better) Forschung ist es, zu verstehen, wie Rhythmen in der Leber reguliert werden und wie diese Verhaltensrhythmen beeinflussen. Durch die Entwicklung und Untersuchung transgener Zebrafischlinien, von denen eine keinen circadianen Oszillator in der Leber hat und eine andere nur in der Leber eine funktionsfähige circadiane Uhr besitzt, werden wir den Beitrag der circadianen Uhr der Leber zu Verhaltensrhythmen als Reaktion auf die wichtigsten Uhr-synchronisierenden Signale – Hell-Dunkel-Zyklen und Fütterungszeit – aufdecken. Die rhythmische Genexpression in der Leber dieser transgenen Tiere und Wildtypfischen wird in vivo und ex vivo analysiert. Rhythmische Gene werden definiert als entweder durch die Fütterungszeit oder den Hell-Dunkel-Zyklus gesteuert, entweder durch die Leber-intrinsische Uhr oder systemische Signale reguliert sowie durch indirekte oder direkte Photorezeption in der Leber (ein charakteristisches Merkmal von Fischzellen). Ein zentral gesteuertes systemisches Signal, das die rhythmische Genexpression in der Leber regulieren könnte, ist das Nachthormon Melatonin. Um festzustellen, ob Melatonin eine Rolle bei der Regulierung der Leberrhythmik spielt, werden rhythmische Lebertranskripte in genetisch veränderten Zebrafischlinien analysiert, denen Melatonin produzierende Zellen oder das Melatonin produzierende Enzym fehlen. Indem wir unsere Ergebnisse aus Verhaltenstests mit den damit verbundenen Veränderungen der Leberrhythmik und -regulierung kombinieren, erhalten wir einen ganzheitlichen Blick auf die Leber innerhalb des komplexen circadianen Uhrensystems bei Fischen und wie sie zur zeitlichen Regulierung und Fitness des Tieres beiträgt. Die Ergebnisse dieses Projekts, einschließlich der neuen genetischen Werkzeuge, die wir entwickeln werden, werden voraussichtlich weitreichende Auswirkungen auf die Forschungsbereiche Chronobiologie und Physiologie haben.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Israel
• Partnerorganisation: The Israel Science Foundation
• Kooperationspartner: Professor Dr. Yoav Gothilf, Ph.D.